Transfemscience - Введение в Гормональную Терапию для Трансфемининных Людей (Перевод) [Часть 2/3]
Aly W., перевод Aoki A.Оригинал: An Introduction to Hormone Therapy for Transfeminine People, Aly W., Опубликовано 4 Августа, 2018
Google Translate: Введение в гормональную терапию для трансфемининных людей
Благодарю Aly W. за данную статью.
Содержание 🎐
Аннотация
Половые Гормоны
= Типы и Эффекты
= Средние Гормональные Уровни
Обзор Гормональной Терапии
= Подавление Выработки Андрогенов
= Временной График Эффектов
Гормональные Препараты
= Эстрогены
= Пути, Дозы и Уровни Эстрадиола
= Прогестогены
= Пути, Дозы и Уровни Прогестерона и Прогестинов
= Антиандрогены
= Антагонисты Рецепторов Андрогенов
= Спиронолактон
= Бикалутамид
= Ципротерон Ацетат (CPA/ЦПА)
= Ингибиторы 5α-Редуктазы
= ГнРГ Агонисты и Антагонисты
= Андрогены и Анаболические Стероиды
Отслеживание Терапии
Приложение
Прогестогены
Прогестогены включают в себя прогестерон и прогестины. Прогестины являются синтетическими прогестогенами, полученных в результате структурной модификации прогестерона или тестостерона. Примерами некоторых основных прогестинов могут быть медроксипрогестерона ацетат (MPA; Provera, Depo-Provera), норэтистерон (NET; множественные торговые марки), дидрогестерон (Duphaston) и дроспиренон (Slynd, Yasmin) (Aly W., 2019). Существуют десятки разных прогестинов, которые могут быть разделены по самым разным структурным классам с различными свойствами (Wiki-Table). Прогестины были разработаны ввиду того, что они имеют более предпочтительный порядок расположения в теле, чем прогестерон при использовании в виде лекарств. Лишь несколько клинически используемых прогестинов использовались в трансфемининной гормональной терапии, хотя почти все прогестогены имеют одинаковое прогестогенное действие и теоретически любой прогестоген может быть использован для гормональной терапии.
Большинство прогестогенов также имеют нецелевую активность, которая может быть как желательным, так и не желательным в зависимости от самой активности (Kuhl, 2005; Stanczyk et al., 2013; Wiki; Wiki-Table). Прогестерон имеет нейростероидную активность, оказывающую различное влияние на мозг и отсутствующую у прогестинов. MPA и NET, а также их производные, имеют слабую андрогенную активность - которая в рамках трансфемининной терапаии является нежелательной. NET и некоторые сопутствующие прогестины производят EE как матболит в высоких дозах и поэтому могут производить EE-схожие эстрогенные эффекты - включая повышенный риск тромбов и сердечно-сосудистых осложнений. В другие нецелевые активности прогестогенов входят антиандрогенные, глюкокортикоидные и антиминералокортикоидные, что может вызывать изменения в терапевтической эффективности (например, блокировка или подавление андрогенов), побочные эффекты и повышенные риски для здоровья.
Добавление прогестогенов к эстрогенной терапии связано с рядом нежелатльных эффектов для здоровья, включающих в себя риски тромбов (Wiki; Aly W., 2020), ишемическая болезнь сердца (Wiki) и рак молочных желез (Wiki; Aly W., 2020). Высокие дозы прогестогенов также связывают с повышеными рисками некоторых нераковых опухолей мозга, включая менингиомы и пролактиномы (Wiki; Aly W., 2020). Риски ишемической болезни сердца могут быть ввиду изменений в липидах крови, вызванных слабой андрогенной активностью конкретных прогестогенов, но остальные вышоупомянутые риски скорее всего вызваны прогестогенной активностью (Stanczyk et al., 2013; Jiang & Tian, 2017). Помимо рисков для здоровья, прогестогены также связывают с неблагоприятными изменениями в настроении (Wiki; Wiki). Тем не менее, данные эффекты являются спорными и плохо подтверждены (Wiki; Wiki). В остальном, прогестогены в целом хорошо переносятся и вызывают от нескольких до нуля побочных эффектов.
В противоположность прогестинам, прогестерон не имеет нежелательных нецелевых активностей. Более того, добавление периорального прогестерона к эстрогенной терапии не связано с повышенными рисками тромбов (Wiki). Помимо этого, периоральный прогестерон по видимому имеет более низкие риски рака молочных желез по сравнению с прогестинами в рамках короткой гормональной терапии, хотя и не в рамках длительной (Wiki; Aly W., 2020). Таким образом, по ещё не полностью объясненным причинам, прогестерон может быть более безопасным прогестогеном чем прогестины и должен являться предпочтительным выбором к прогестогенной терапии. Тем не менее, кажущиеся лучшая переносимость прогестерона может быть вызвана очень низкими уровнями прогестерона, достигаемыми периоральным путем (Aly W., 2018; Wiki). Непериоральный прогестерон в дозах, достигающих полной прогестогенной силы, не был достаточно изучен в рамках действия на здоровье и может имееть схожие с прогестинами риски (Aly W., 2018; Wiki).
Влияние прогестогенов в вопросах феминизации или развития молочных желез неоднозначно и неизвестно, за исключением более эффективного подавления тестостерона. В то время как некоторые трансфемининные люди на личном опыте заявляют об улучшенном развитии молочных желез под действием прогестогенов, влияние данных веществ на их размер и форму является спорным и на данный момент не поддерживается какой-либо теорией или доказательством (Wiki; Aly W., 2020; Aly W., 2020). Есть вероятность, что раннее введение прогестогенов может иметь нежелательное влияние на развитие молочных желез (Aly W., 2019). Многие трансфемининные люди также часто заявляли на личном опыте, что прогестогены имеют полезный эффект на их сексуальном влечении. Тем не менее, обзор литературы показал, что ни прогестерон, ни прогестины не оказывают положительного влияния на сексуальное влечение (Aly W., 2020). Вместо этого, доступная информация говорит об обратном тормозящем влиянии - хотя и относится к конкретным высоким дозам (Aly W., 2020).
Ввиду недостатка влияния на феминизацию и развитие молочных желез, их отрицательных эффектов и повышенных рисков для здоровья, прогестогены не используются регулярно в трансфемининной гормональной терапии на текущий момент. Но существует одно существенное исключение в виде ципротерона ацетата (CPA; Андрокур), - антиандроген, широко используемый в трансфемининной гормональной терапии, по совместительству являющийся мощным прогестогеном в обычных терапевтических дозах. CPA будет описан в секции ниже в группе антиандрогенов. Хотя прогестогены имеют различные риски для здоровья, цисгендерные женщины также, конечно, имеют достаточные уровни прогестерона, и абсолютные риски прогестогенов очень низки у здоровых молодых людей. Такие риски как рак молочных желез также развиваются в течение многих лет. Вызванное прогестогенами подавление тестостерона может быть очень полезным для трансфемининных людей. Вполне приемлимым вариантом может быть временное использование прогестогенной терапии до произведения гонадэктомии.
Пути, Дозы и Уровни Прогестерона и Прогестинов
Среди доступных путей доставки прогестерона в организм трансфемининных людей можно отметить пероральный, ректальный или инъекционный (внутремышечный и подкожный) способы (Wiki). Прогестины же обычно принимаются перорально, но некоторые из них также доступны в виде инъекций.
Достигаемые пероральным путем уровни прогестерона, при изучении современными способами (LC-MS), оказались очень низки (<2 ng/dL при 100 mg/день), что является недостаточным показателем для удовлетворительных прогестогенных эффектов (Wiki; Aly W., 2018). Соответственно, даже высокие дозы перорального прогестерона не показали антигонадотропного эффекта в цисгендерных мужчинах (Wiki). В случае непероральных путей или же в случае прогестинов картина совсем другая. Кроме того, пероральный прогестерон излишне конвертируется в сильнодействующие нейростероидные метаболиты, такие как аллопрегнанолон и прегнанолон, что может приводить к нежелательным алкогольно-подобным побочным эффектам - седативный эффект, нарушение памяти, когнитивные нарушения, изменения настроения (Wiki; Wiki). Поэтому, несмотря на видимое неудобство, предпочтительными являются непероральные пути, подобно ситуации с эстрадиолом. И наоборот, прогестины имеют высокую пероральную биодоступность и устойчивы к метаболизму в печени. В отличие от ER, PR в печени экспрессируются минимально или совсем не экспрессируются (Lax, 1987). По этим причинам, в случае прогестинов нет явных проблем при использовании перорального пути.
Существуют также и сублингвальные таблетки прогестерона, но они доступны только в паре стран Восточной Европы (Wiki). В отличие от эстрадиола, прогестерон производится в виде капсул, заполненных маслом, что делает их использование сложным и неприятным для сублингвального метода.
Прогестерон может использоваться ректально в виде свечей. Пероральный микронизированный прогестерон в капсулах также может быть использован рекатльно, что позволяет достичь намного более высокие уровни прогестерона по сравнению с пероральным способом (Aly W., 2018). Хоть ректальный способ может быть неудобным, он является наилучшим вариантом для доставки прогестерона в трансфемининных людях.
Прогестерон в доступен как в виде внутремышечных, так и подкожных инъекций. Тем не менее, инъекционный прогестерон имеет относительно короткую продолжительность и должен вводиться каждые 1-3 дня. Данная особенность делает инъекционный способ слишком неудобным для большинства людей. В отличие от эстрадиола, эфиры прогестерона с более высокой длительностью химически не возможны в виде инъекций. Инъекционные прогестины, с другой стороны, имеют длительность от недель до месяцев.
Таблицы с разными формами, путями и дозами прогестерона могут быть найдены здесь (только LC-MS и IA +CS исследования для перорального прогестерона), а также графики здесь.
Так же, как и с эстрадиолом, существует большое различие от человека к человеку в достигаемых уровнях прогестерона. И в случае прогестинов, наоборот, различия низки.
После удаления гонад дозы прогестогена могут быть снижены или скорректированы под среднюю физиологическую выработку гормонов в женском организме или вовсе полностью отменены.
Антиандрогены
Кроме эстрогенов и прогестогенов существует еще один класс гормональных препаратов, используемый в трансфемининных людях и известный как антиандрогены (АА). Данные препараты аннулируют эффекты андрогенов в теле. Они работают на основе различных принципов действий и включают в себя AR антагонисты, антигонадотропины и ингибиторы синтеза андрогенов.
AR антагонисты работают напрямую блокируя эффекты андрогенов. Они связываются с AR [рецепторами андрогенов], но не активируют их, тем самым не позволяя андрогенам проявлять свое действие. AR антагонисты включают в себя стероидные антиандрогены (SAA), например спиронолактон (Aldactone) и ципротерона ацетат (CPA; Андрокур), и нестероидные антиандрогены (NSAA), например бикалутамид (Casodex).
Антигонадотропины подавляют выработку андрогенов в гонадах, препятствуя ГнРГ-управляемой секреции гонадотропинов из гипофиза. Они включают в себя эстрогены и прогестогены. Кроме того, ГнРГ агонисты, такие как лейпрорелин (Lupron), и ГнРГ антагонисты, такие как элаголикс (Orilissa), действуют похожим образом и могут рассматриваться как антигонадотропины.
Ингибиторы синтеза андрогенов препятствуют энзимомодуляционному синтезу андрогенов. Они включают в себя ингибиторы 5α-редуктазы (5α-RI), такие как финастерид (Propecia) и дутастерид (Avodart). Существуют также и другие виды ингибиторов синтеза андрогенов, например сильнодействующие ингибиторы 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы, такие как кетоконазол (Nizoral) и абиратерона ацетат (Zytiga), но они не используются в трансфемининной гормональной терапии из-за некоторых ограничений (напр. токсичность, стоимость, малое количество исследований).
Хотя антигонадотропины и ингибиторы синтеза андрогенов определенно имеют антиандрогенные эффекты, вторичные по отношению к уровням андрогенов, они обычно не упоминаются как "антиандрогены". Вместо этого, термин "антиандроген" чаще всего употребляется по отношению к AR антагонистам.
Антагонисты Рецепторов Андрогенов
AR антагонисты действуют, напрямую блокируя эффекты андрогенов. В отличие от антигонадотропинов и ингибиторов синтеза андрогенов, они не работают, подавляя уровни андрогенов. Тем не менее, некоторые AR антагонисты также имеют дополнительное действие, которое вызывает понижение уровней андрогенов. Ввиду природы их механизма действия как соревновательных блокаторов андрогенов, антиандрогенная эффективность AR антагонистов сильно зависит как от вводимых доз, так и от уровней тестостерона. AR антагонисты склонны иметь относительно низкую аффинность к AR [рецепторам андрогенов], поэтому в пересчет на вес относительно высокие дозы могут быть необходимы для удовлетворительного предотвращения эффектов тестостерона - особенно в контексте уровней тестостерона мужского диапозона (Aly W., 2019). В любом случае, AR антагонисты могут стать очень полезными, когда уровни тестостерона неполностью, но заметно понижены (напр. <200 ng/dL). Так как механизм действия AR антагонистов не понижает уровни тестостерона, тесты на кровь могут быть менее информативными по сравнению с антиандрогенами, которые понижают уровни тестостерона.
Такие AR антагонисты как спиронолактон, бикалутамид и CPA, все принимаются в виде таблеток.
Спиронолактон
Спиронолактон - это относительно слабый AR антагонист (Wiki). Также он является слабым ингибитором синтеза андрогенов - конкретно через ингибирование 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (Wiki). Тем не менее, он показывает ограниченный и крайне непоследовательный эффект на уровни тестостерона, а его главный механизм действия, по видимому, происходит через блокирование AR (Aly W., 2018; Aly W., 2020). Ввиду относительно слабого AR антагонизма, спиронолактон лучше всего подходит для блокирования близких к женскому диапазону уровней тестостерона.
Спиронолактон имеет антиминералокортикоидные побочные эффекты и имеет риск редкой, но потенционально опасной для жизни гиперкалемии (высокие уровни калия), для тех, кто входит в определенные группы риска (Wiki). В таком случае рекомендуется отслеживание уровней калия в крови при спиронолактоновой терапии, но не является обязательным для тех, кто не имеет повышенных рисков (Plovanich et al., 2015). Такие риски представлены при старости, болезни почек, сопутствующее использование других лекарств, повышающих калий и принятие добавок с калием.
Бикалутамид
Бикалутамид - это сильнойдействующий и высокоселективный AR антагонист (Wiki). Ввиду его относительно высокой эффективности, бикалутамид в высоких дозах способен значительно блокировать уровни тестостерона мужского диапазона (Aly W., 2019). Ввиду его AR селективности, бикалутамид не имеет нецелевой гормональной активности и почти не имеет побочных эффектов у женщин (Erem, 2013; Moretti et al., 2018). Как селективный AR антагонист, бикалутамид не понижает уровни тестостерона (Wiki).
В основном бикалутамид использовался для лечения мужчин с раком простаты, но также его используют для лечения других андрогенно-зависимых состояний, таких как чрезмерный рост волос на лице и/или теле у женщин, и чаще используется среди трансфемининных людей (Aly W., 2020; Wiki).
Бикалутамид имеет небольшой риск гепатотоксичности (Wiki; Aly W., 2020) и токсичности легких (Wiki). При терапии бикалутамида рекомендуется отслеживание показателей печени. Более старые AR антагонисты, связанные с бикалутамидом, такие как флутамид (Eulexin) и нилутамид (Anandron, Nilandron) имеют куда большие риски для здоровья и не должны быть использованы в трансфемининной гормональной терапии.
Ципротерон Ацетат (CPA/ЦПА)
ЦПА - это прогестоген, который при намного более высоких дозах также действует как AR антагонист (Aly W., 2019). В случае трансфемининных людей, он использовался при относительно высоких дозах, чтобы вызвать эффект AR антагонизма (Aly W., 2019). В результате сильного прогестогенного воздействия, которое происходит при обычных дозах ЦПА, лекарство существенно подавляет уровни тестостерона в сумме с AR антагонизмом (Aly W., 2019). Относительно небольшие дозы ЦПА (в частности, 5-10 mg/день) способны максимально подавить уровни тестостерона при совмещении даже небольших доз эстрогенов (Aly W., 2019). Ввиду различных рисков в зависимости от доз ЦПА, дозы лекарств значительно уменьшились за последние годы. Более низкие дозы ЦПА скорее всего оказывают сугубо прогестогенный эффект и минимальный или незначительный эффект AR антагонизма. Тем не менее, AR антагонизм при высоких дозах не является необходимым, так как комбинирование ЦПА с эстрадиолом позволяет понизить уровни тестостерона до женского диапазона.
Среди побочных эффектов как сообщается, ЦПА вызывает усталость и небольшой набор веса (Belisle & Love, 1986; Hammerstein, 1990). Кроме того, он может приводить к сексуальной дисфункции (Wiki; Aly W., 2019) и имеет небольшой риск депрессивных изменений настроения (Wiki; Aly W., 2019). ЦПА производит похожие на беременность изменения в молочных железах (Kanhai et al., 2000) и иногда вызывает лактацию в виде побочного эффекта в трансфемининных людях (Gooren, Harmsen-Louman, & van Kessel, 1985; Schlatterer et al., 1998; Bazarra-Castro, 2009). Как и с другими прогестогенами, добавление небольших доз ЦПА к терапии эстрогенов связано с повышенным риском тромбов и раком молочных желез (Wiki; Wiki; Aly W., 2020). Более высокие дозы ЦПА по видимому имеют и более высокие риски тромбов (Wiki). ЦПА также связан с высокими уровнями пролактина (Wiki) и с некоторыми нераковыми опухолями мозга, включая пролактиномы и менингиомы (Wiki; Aly W., 2020). Высокие дозы ЦПА связывают с проблемами функционирования печени и в редких случаях приводили к гепатотоксичности (Wiki). Тем не менее, вероятно это не проявляется при дозах ниже 20 mg/день (Wiki). Во время терапии ЦПА рекомендуется отслеживать уровни пролактина, чтобы предостеречь пролактиномы, и показатели функционирования печени, чтобы предостеречь гепатотоксичность. Побочные эффекты и риски ЦПА могут быть минимально снижены при использовании самых низких эффективных доз, используемых обычно (Aly W., 2019).
Стоит отметить, что ЦПА не одобрен для использования в США, но доступен в большинстве других стран.