PARP - ингибиторы в онкоурологии

Олапариб

Когда PARP - ингибиторы только - только скромно стучались в дверь комнаты под названием “противоопухолевая терапия”, единственным вариантом применения PARP - ингибиторов была опция олапариба при метастатическом кастрационно - резистентном раке предстательной железы (КРРПЖ), несущими в себе мутации, вписывающиеся в рамки состояния под названием дефект гомологичной рекомбинации (HRD). Причем есть вариант как монотерапии, так и в сочетании с абиратероном

Подробнее о вариантах гормонотерапии рак предстательной железы тут

Основанием для сочетания абиратерона с олапарибом при HRD выступает исследование PROpel, где олапариб оценивали в комбинации с абиратероном у обрисованной выше популяции пациентов с одним важным условием: они не должны были ранее получать лечение по поводу кастрационно - резистентного рака предстательной железы. На всякий случай напомню, что заключает в себе это определение:

В PROpel приняли участие почти 800 пациентов, все из которых получали гормонотерапию по поводу распространенного рака предстательной железы. Примечательно, кстати, что большинство пациентов, при этом, не имели выявленной в рамках HRD мутации:

Результаты исследования оказались положительными в отношении первичной конечной точки - imaging - based progression free survival (т.е. выживаемость без прогрессирования, зарегистрированного с помощью данных визуализации). Преодолен порог статистической значимости в HR = 0.68 и p = 0.014, заложенный самими исследователями

В зависимости от статуса HRR, картина складывалась вот таким вот образом (в целом, в обоих случаях наблюдалась польза от добавления олапариба с точки зрения выживаемости без прогрессирования) 

Примечательно, что на последнем ASCO GU 2023 доложен финальный апдейт по общей выживаемости. По данным апдейта, преимущество в общей выживаемости в общей популяции, в популяции non - HRD, не прослеживалось. Хотя, в общей популяции нумерическая прибавка в общей выживаемости в 7 с лишним месяцев выглядит весьма прикольно:

Комментарии. Меня в этой ситуации смущает несколько вещей:

• малое количество пациентов с HRD - мутацией, которые, пока что, представляются наиболее подходящими кандидатами для применения олапариба при раке предстательной железы
• еще меньшее количество пациентов с BRCA - мутацией - наиболее частым вариантом HRD в рамках рака предстательной железы. Все это несколько снижает доверие к статистической составляющей представленных данных, несмотря на достижение конечной точки в общей популяции
• профиль переносимости. В целом, не самый паршивый, но почти половина пациентов столкнется с анемией различной степени выраженности - тоже мало приятного

• вопрос доступности столь дорогостоящих препаратов - их по отдельности то не для всех достанешь;
• может проще дать абиратерон и олапариб последовательно, а не сразу? 

PROfound. Целесообразность олапариба в качестве монотерапии оценивалась уже в PROfound, где олапариб столкнули лбом с весьма устоявшимися стандартными опциями лечения - абиратероном и энзалутамидом.

Речь на этот раз шла об исследовании с пациентами, страдающими метастатическим КРРПЖ, которые прогрессировали при приеме абиратерона либо энзалутамида. Половина из них рандомизировалась в группу получения олапариба, половина - в группу контроля, где им предлагался либо абиратерон, либо энзалутамид (в зависимости от того, на чем они спрогрессировали до исследования).

Примечательно, что включались пациенты с любым из 15 вариантов мутаций, вписывающихся в рамки HRD.

 Однако, все пациенты дополнительно были поделены на когорты А (мутации BRCA1, BRCA2, ATM) и В - в нее включались пациенты с мутациями в любом из оставшихся 12 генов.

“зачем??”, спросите вы. Оказалось, BRCA - мутации выступают более благоприятными предикторами ответа на олапариб при метастатическом КРРПЖ, чем другие варианты HRD, о чем свидетельствует исследование TOPARP-B. (во всяком случае, именно этим исследователи обосновали свое решение)

В отличие от PROfel. здесь мы наблюдаем более скромные результаты лечения, а также видим, что решение стратификации пациентов по имеющимся в них мутациям было скорее оправданным:

Но, в отличии от PROfel, в PROfound пациенты были предлеченными - они получали тот или иной вариант гормонотерапии по поводу кастрационно - резистентного заболевания; т.е. популяции пациентов в обоих исследованиях были разные, что делает прямое сравнение исследований некорректным (когда оно вообще бывает корректным).

К слову, Наиболее выигрышным олапариб был для BRCA2 - мутантов; но с подгрупповыми анализами нужно тоже быть аккуратней - причина более скромного бенифита для других вариантов муатций может быть как в их действительно более слабом предиктивном потенциале для применения олапариба…так и в количестве пациентов и недостаточной статистической мощности. С BRCA1 мутациями вообще было всего пять человек, забей. Пока что можно говорить лишь о гипотезе, что BRCA2 - мутанты - наилучшие кандидаты для олапариба при кРРПЖ, но не более того.

В отношении общей выживаемости есть нюанс. В данном исследовании допускался кроссовер - т.е. после прогрессирования на гормонотерапии, пациентам позволялось переходить на олапариб, что, естественно, затрудняет интерпретацию данных об общей выживаемости. А были они следующими:

• Для когорты А (BRCA1,2, ATM - mutated)различия в общей выживаемости были статистически достоверными и убедительными, несмотря на кроссовер (в силу кроссовера, исследователи провели дополнительный скорректированный анализ выживаемости):

Для когорты В (все остальные мутации) улучшения общей выживаемости не наблюдалось:

Комментарии. Данные анализа общей выживаемости в PROfound свидетельствуют о нескольких важных вещах:

• варианты дефекта системы гомологичной рекомбинации, по видимому, не являются равнозначными; эта мысль важна в контексте не только рака предстательной железы, но и других заболеваний, где проблема HRD выступает крайне актуальной (рак яичников, поджелудочной железы, молочной железы)

• наилучшими кандидатами для олапариба при метастатическом КРРПЖ выступают пациенты с мутацией BRCA2; менее убедительные (но формально достоверные данные) -пациенты с мутацией BRCA1 и ATM; а все остальные случаи HRD, по видимому, обещают слабый бенефит от олапариба

Что там за пределами олапариба в онкоурологии: рукапариб

Как вы уже знаете не хуже меня, PARP ингибиторов сегодня много. Понимание того, что они неодинаковы по своим фармакологическим фишкам, о чем мы говорили ранее, привело исследователей по всему миру к идее поисследовать что - то кроме олапариба в контексте рака предстательной железы. Давайте глянем, что принес нам ASCO GU 2023 по этой теме.

TRITON-3. Открывает раздел последних новостей исследование с весьма забавным названием TRITON - 3 - исследование третьей фазы, где оценивали целесообразность применения рукапариба. Рукапариб мужественно столкнулся в схватке с доцетакселом и различными вариантами гормонотерапии на поле брани в виде 405 пациентов с метастатическим КРРПЖ, несущими в себе уже обрисованные нами мутации BRCA1. 2 и ATM и не получавшим по поводу него химиотерапевтического лечения. 

Промежуточный анализ свидетельствует о преимуществе рукапариба в отношении безпрогрессивной выживаемости, особенно в сравнении с гормонотерапией. Между тем, данные об общей выживаемости пока незрелые - пока что случилось лишь чуть больше половины (54- 59%) от запланированного количества неблагоприятных исходов (смерти), поэтому говорить о каких - то различиях в общей выживаемости пока преждевременно. Особенно в силу того, что мы с вами уже знаем: далеко не всегда бенефит в PFS выливается в уверенное преимущество в общей выживаемости…

Комментарий. Ранее рукапариб уже был одобрен для применения при BRCA - мутированном раке предстательной железы, но только при условии предлеченности пациентов, на основании более раннего исследования TRITON 2, где рукапариб продемонстрировал у предлеченных пациентов с метастатическим КРРПЖ противоопухолевую эффективность:

Далеко не самую паршивую эффективность, с частотой объективного ответа в 43% (оцененного независимым комитетом) и 50%, оцененных самими исследователями. Напомню, речь о предлеченном заболевании, где были 1 - 2 линии стандартной терапии (таксаны и гормонотерапия).

Но некоторой проблемой выступают пациенты с АТМ мутацией. Их не было в TRITON 2; в TRITON 3 они пока что демонстрируют слабый ответ на рукапариб; по видимому, и тут BRCA - мутированные пациенты выступают наилучшим кандидатом для PARP - ингибитора, в данном случае - рукапариба.

Т

TALAPRO 2. И напоследок, наверное самое воодушевляющее исследование по этой проблеме, в котором, в рамках 3 фазы, оценивали целесообразность совместного применения талазопариба и энзалутамида в первой линии распространенного кастрационно - резистентного рака предстательной железы. 

Как и в других исследованиях, в TALAPRO 2 включались пациенты как с имеющимся HRD (список генов на слайде выше), так и с отсутствием указанной молекулярно - генетической особенности. Оценивалось тут выживаемость без прогрессирования (подтвержденного радиологическими методами обследования).

Что интересно (и, наверное, плохо одновременно) - большинство пациентов были без подтвержденного HRD - т.е. либо отсутствие HRD было доказано, либо о нем не было ничего известно. Как вам такое?

Между тем, в общей популяции пациентов, по результатам наблюдения в 25 месяцев, результаты получились, как по мне, вполне впечатляющими:

Т.е. через 25 месяцев, медиана безпрогрессивной выживаемости в группе талазопариба…все еще не достигнута!

Если говорить о зависимости от статуса HR, то картина следующая:

• в подгруппе HRD, как и ожидалось, наблюдалось выраженное преимущество -27,9 против 16,4 месяцев, HR 0,46 [0,30-70], p<0,001)

• в подгруппе с неизвестным либо негативным статусом HR как будто бы тоже отмечается преимущество талазопариба перед плацебо: 

Ну а частота объективного ответа и вовсе вас должна порадовать: 37% полных ответов в группе талазопариб - энзалутамид

О данных относительно общей выживаемости говорить пока нечего - они совсем не зрелые - в обеих группах произошло лишь 30% от ожидаемых неблагоприятных событий в виде смерти, так что до окончательного результата еще очень далеко. 

Комментарий.  Природа имеющегося преимущества от добавления талазопариба в группе с неизвестным статусом HR пока до конца не понятна. Я подозреваю наличие bias и того, что часть пациентов таки могли иметь тот или иной вариант мутации в рамках HRD. Это выступает одним из потенциальных ограничений данного исследования (как по мне, весьма серьезным). 

Но между тем, возможно что талазопариб действительно может быть эффективен и среди пациентов без дефекта гомологичной рекомбинации. 

Возможно, исследователи упускают роль мутации PTEN в отношении возможности реализации синтетической летальности при применении PARP - ингибиторов. Почему это важно: Биологическая роль PTEN заключается еще и в поддержании стабильности клеточного генома (хромосомной стабильности) и активности системы гомологичной рекомбинации.

Мы с вами уже как то обсуждали, что между PTEN и системой гомологичной рекомбинации есть неочевидная, но весьма реальная взаимосвязь, выражающаяся в том, что утрата функции PTEN обещает такие же проблемы с реализацией гомологичной рекомбинации, как если бы мутация произошла в генах, так или иначе задействованных в самой системе HR.

Причем интересно, что частота встречаемости утраты функции PTEN при раке предстательной железы, по разным данным, колеблется от 10 до 50%! Даже если это 10%, игнорировать это было бы опасно.

Интересно, кто - то вообще учитывал этот момент при исследовании PARP - ингибиторов? И что еще мы можем упускать?