Рак яичников и BRCA

Авторы: Полина Поцелуева

Редактор: Анастасия Иштокина

Фактчекер: Ирина Горган

Администратор: Мария Машкей

Верстка: Рита Гилева

Введение

Эпителиальные опухоли яичников представляют собой гетерогенный спектр заболеваний на клиническом, патоморфологическом и молекулярном уровнях. Первоначальное стандартное лечение опухолей яичников включает в себя циторедуктивную хирургию и системную химиотерапию. Однако лекарственные (в первую очередь химиотерапевтические) резервы нельзя назвать обширными: несмотря на высокую частоту объективного ответа, около 70% пациенток будут рецидивировать и разовьют со временем резистентность к основным группам химиопрепаратов. 

Совсем недавно у нас выходила статья с подробным разбором системы репарации путем гомологичной рекомбинации ДНК (HRR – homologous recombination repair), частным случаем которой являются BRCA1/2. В этой же статье раскрыт вопрос определения HRD при эпителиальном раке яичника и одобренные PARPi по результатам различных исследований. Однако наряду с HRD для эпителиального рака яичника важным диагностическим этапом является определение мутаций генов BRCA1/2. 

С чем имеем дело?

В российских и зарубежных клинических рекомендациях указаны гистологические подтипы рака яичников, для которых целесообразно определение мутаций BRCA1/2. К таковым относятся серозный рак высокой степени злокачественности (HGSC – high-grade serous carcinoma) и эндометриоидный рак (EC – endometrioid carcinoma). HGSC является наиболее распространенным гистологическим подтипом эпителиального рака яичников. Она имеет агрессивное течение и диагностируется в основном на поздних стадиях.

Для HGSC и EC характерно наличие мутаций гена TP53 (96%), приводящее к изменению белка p53, и другие молекулярные характеристики, включая амплификацию CCNE1 и соматические изменения числа копий, которые коррелируют с геномной нестабильностью. По данным The Cancer Genome Atlas (TCGA), примерно 50% пациенток с HGSC и EC имеют HRD, при этом на герминальную и соматическую мутации BRCA1/2 приходится 11-15% и 6-7% случаев соответственно. Остальные 20% поломок в системе HRR представляют собой генетические и/или эпигенетические нарушения в генах TR, ATM, RAD51/54, CHEK1/2, NBS1, PALB2, PTEN. Напомним, что эти мутации приводят к потере клеткой способности восстанавливать повреждения двойной спирали ДНК. Это и приводит к состоянию, определяемому как дефицит системы гомологичной рекомбинации – HRD – и дает возможность опухоли расти и эволюционировать. 

Также известно, что опухоли с мутацией BRCA2 имеют лучший прогноз, чем с мутацией BRCA1, так как она связана с лучшей реакцией на химиотерапию на основе платины и с бóльшими шансами на выживание с учетом различной биологической функции двух белков. У пациенток с мутацией в домене связывания ДНК (DBD) BRCA2 меньше риск рецидива, что говорит о большей чувствительности к платине. В свою очередь, пациентки с мутацией в DBD BRCA1 подвержены высокому риску рецидива с более низкой PFS и демонстрируют меньшую чувствительность к платине, но чрезвычайно высокую – к олапарибу. Кроме того, установлено, что эффективность PARPi отличается в зависимости от местоположения мутаций в BRCA. Женщины с мутацией BRCA1 в домене RING хуже реагируют на терапию ингибиторами PARP, чем те, у кого есть мутации в DBD. Однако в метаанализе 2021 года показали, что прогностическая разница не очевидна в контексте ответа на ингибиторы PARP, польза от которых сопоставима между двумя мутациями.

Собственно, для клеток с повреждениями в системе HRR (в том числе с BRCAmut) эффективны PARPi (poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors). На сегодняшний день для лечения эпителиального рака яичников одобрены три препарата – olaparib, niraparib и rucaparib (к слову, в России представлен пока только олапариб). По данным нескольких исследований, их использование в качестве поддерживающей терапии после ответа на химиотерапию первой линии на основе платины привело к значительному продлению выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS), особенно у пациенток с мутацией BRCA (далее рассмотрим подробнее).

В результате многих лет и исследований выяснилось, что этот эффект не ограничивается пациентами с мутациями BRCA. Он распространяется (хотя и в соответственно уменьшающейся степени) на пациентов BRCA-дикого типа, но с другими мутациями HR, на пациентов, у которых нет дефектов HR, также известных как гомологичная рекомбинация (HRP), а также на пациентов с неизвестным мутационным статусом.

Кого, на что и как тестируем?

1. Пациенток с верифицированным эпителиальным раком яичников с серозным и эндометриоидным подтипом высокой степени злокачественности независимо от стадии заболевания. Порядок и метод тестирования на BRCA1/2 и HRD разнятся в клинических рекомендациях.

Идеальный сценарий:

– определение одновременно HRD и BRCA1/2 методом NGS (для HRD – это метод по умолчанию) в опухолевом образце И одновременный забор крови (сравнение с кровью заложено в методику тестирования на HRD, а также необходимо для обнаружения герминальных мутаций BRCA1/2)

2. Учитывая, что для молекулярного тестирования необходима адекватная ДНК, тестирование должно выполняться на тканевом материале (в идеальном мире – на послеоперационном) или при отсутствии такового на клеточном блоке из цитологического образца (например, от перитонеальных или плевральных выпотов, смывов). Во всех случаях образец должен содержать достаточное количество опухолевых клеток (предпочтительно ≥30%).

3. Если определение HRD невозможно по какой-либо причине, показано определение мутаций генов BRCA1/2 в образце крови и/или (зависит от доступности материала) опухоли методом ПЦР. При отрицательном результате ПЦР-метода следует выполнить NGS опухолевого образца и/или крови для выявления редких герминальных и соматических мутаций в генах BRCA1/2.

При возможности тестирования на выявление HRD, которое включает в себя определение патогенных мутаций в генах BRCА1/2 и геномной нестабильности, отдельный анализ на определение мутаций в генах BRCA проводить не требуется. Напомним, что герминальные мутации BRCA1/2 присутствуют примерно в 15% HGSC, а соматические – в 7% случаев.

4. Плановое тестирование опухоли на не-BRCA гомологичные рекомбинационные мутации гена не требуется. 

Положительный результат HRD с BRCA1/2-mut или без него является хорошо зарекомендовавшим себя прогностическим фактором частоты ответа на PARPi. Включение PARPi в качестве поддержки после химиотерапии первой линии улучшили показатели выживаемости HGSC и EC с впечатляющей пользой у пациенток с BRCA1/2-мутированными или BRCA1/2-дикими(wt)/HRD-положительными опухолями. Такие выводы основаны на ряде исследований, а именно: SOLO1, PAOLA-1 и PRIMA, которые привели к одобрению олапариба при BRCA1/2-мутированных опухолях, олапариба+бевацизумаба при HRD-положительных опухолях и нирапариба независимо от биомаркерного статуса опухоли соответственно. А также на результатах ATHENA-MONO и VELIA59 по одобрению рукапариба и велипариба.

SOLO1 – это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое международное исследование 3 фазы.

В исследовании SOLO1 сравнивалось двухлетнее применение олапариба в дозе 300 мг два раза в день в сравнении с плацебо в качестве поддерживающего лечения носителей мутации BRCA1/2 с полным или частичным ответом на химиотерапию первой линии на основе платины. У большинства пациентов в этом исследовании была герминальная мутация BRCA1/2. Однако  исследователи утверждают, что результаты могут быть экстраполированы на пациентов и с соматической мутацией BRCA1/2. В исследование включались пациенты III-IV стадии с серозным или эндометриоидным рак яичников high-grade, первичным раком брюшины или раком фаллопиевой трубы (или их комбинация).  Подавляющее число пациентов в обеих группах имели полный ответ (82%) на предшествующей ХТ, при этом 76% и 81% в группе олапариба и плацебо соответственно получили 6 курсов платиносодержащей химиотерапии. По возможности пациенткам на одном из этапов лечения выполнялась циторедуктивная операция. Обновленные данные, соответствующие наблюдению в течение 7 лет (медиана наблюдения примерно 88 месяцев), показывают, что в общей сложности 123 пациента (47%) в группе олапариба и 35 (27%) в группе плацебо завершили интервенцию через 2 года в соответствии с протоколом, а 26 (10%) и 3 (2%) соответственно продолжали получать интервенцию более 2 лет.  Первичной конечной точкой была выбрана PFS, вторичными – OS, TFST (время от рандомизации до первой последующей линии терапии или смерти), TSST (время от рандомизации до второй последующей линии терапии или смерти), QоL.

Олапариб снизил риск рецидива или смерти на 70% (HR=0,33, 95% CI 0,23-0,41). 5-летнее наблюдение подтвердило устойчивый положительный эффект у пациентов, получавших олапариб (у 48% пациентов не было рецидивов по сравнению с 21% у пациентов, получавших плацебо). Update 2023 года по результатам OS через 7 лет продемонстрировал клинически значимую разницу: медиана общей выживаемости для группы олапариба не достигнута по сравнению с 75,2 мес. группы плацебо, 67,0% пациентов, получавших олапариб, были живы по сравнению с 46,5% пациентов, получавших плацебо, и 45,3% против 20,6%, соответственно, живы и без какого-либо последующего лечения (HR= 0,55, 95% CI 0,40-0,76, p=0,0004). Однако по OS статистическая значимость не достигнута, так как необходимое P <0,0001. Стоит иметь в виду, что наиболее часто в группе олапариба нежелательным явлением ≥G3 являлась анемия (в 22% случаев). 

NB: В данном исследовании по наблюдению за OS более 40% пациентов группы плацебо (v 14,6% пациентов с олапарибом) получали последующую терапию ингибитором PARP (и 59,8% пациентов плацебо против 31,1% пациентов с олапарибом, которые получали любую последующую терапию, получали ингибитор PARP), что, вероятно, повлияло на результаты OS. Последующее лечение ингибитором PARP также частично может объяснить относительно длинную медиану OS в 75,2 месяца, наблюдаемую в группе плацебо.

PAOLA-1

PAOLA-1 – это рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивалась комбинация олапариб+бевацизумаб с плацебо+бевацизумаб в условиях поддерживающего лечения пациенток с III-IV стадией HGSC и EC high-grade и первичным раком брюшины или фаллопиевых труб с полным или частичным ответом после лечения препаратами первой линии на основе платины. Продолжительность лечения бевацизумабом составила 15 месяцев, а олапарибом – 2 года. Напомним, что добавление бевацизумаба к платиновому дуплету является стандартным вариантом лечения пациенток с эпителиальным раком яичников III–IV стадии. Ключевым отличием от SOLO1 было то, что в исследование включались пациентки независимо от статуса BRCA1/2 и HRD. Перед рандомизацией выполнялось определение мутаций BRCA1/2 методом NGS в опухолевых образцах, по данному критерию проводилась стратификация. HRD оценивалось ретроспективно с использованием анализа MyChoice от Myriad Genetics (HRD ≥42 (положительный тест) свидетельствовала о дефектах гомологичной рекомбинации, а HRD <42 (отрицательный тест) – что гомологичная рекомбинация не была дефектной). Конечные точки были аналогичны таковым в SOLO1.

Исследование показало увеличение PFS у пациенток в популяции ITT – 22,1 месяца в группе с олапарибом против 16,6 месяца в контрольной группе (HR=0,59, 95% CI 0,49-0,72). Подгрупповой анализ также показал выигрыш от добавления олапариба в заранее определенных группах. У пациенток с мутацией BRCA медиана PFS составила 37,2 месяца в группе олапариба и 21,7 месяца в группе плацебо (HR=0,31; 95% CI 0,20-0,47). При BRCAwt  медиана PFS оказалась 18,9 месяцев против 16,0 месяцев в группах олапариба и плацебо соответственно (HR=0,71; 95% CI 0,58-0,88). Спланированный анализ в соответствии со статусом HRD, определенного с помощью теста MyChoice CDx, показал преимущество олапариба в отношении PFS у пациентов с HRD+ с HR=0,33 (95% CI 0,25-0,45) в отличие от пациентов с отрицательным или неизвестным HRD (HR=0,92).

Благодаря исследованию PAOLA-1 удалось выделить несколько другую популяцию пациенток, которые получают пользу от PARPi, а именно с HRD-положительными опухолями без мутации BRCA (это почти 20% популяции PAOLA-1). При этом результаты в группе BRCAmut в целом соответствовали таковым в SOLO1.

На основании этих результатов было принято решение о назначении олапариба и бевацизумаба в качестве поддерживающей терапии пациентам только с HRD. Обновленные результаты PAOLA-1 продемонстрировали преимущество олапариба+бевацизумаба  у пациентов с HRD в качестве поддерживающей терапии по сравнению с плацебо+бевацизумабом (5-летняя OS HRD+ составила 66% при использовании олапариба+бевацизумаба против 48%  в группе плацебо+бевацизумаб с HR=0,62, 95% CI 0,45-0,85). 

PRIMA

Ранее два клинических исследования – NOVA7 и QUADRA8 – показали эффективность нирапариба при лечении пациентов с опухолями BRCA дикого типа. В исследовании PRIMA попытались доказать клиническую пользу от лечения нирапарибом у всех пациенток с прогрессирующим раком яичников, включая тех, у кого есть дефицит гомологичной рекомбинации (с мутированным или немутированным BRCA), и тех, у кого его нет. Изучалось лечение нирапарибом в течение 3 лет в сравнении с плацебо при HGSC и EC III и IV стадий с полным или частичным ответом после химиотерапии первой линии на основе платины (то есть популяция соответствовала таковым в SOLO-1 и PAOLA-1). По результатам данного исследования, нирапариб значительно снижал риск прогрессирования и смерти у пациентов с HRD-положительными опухолями (определяемыми как BRCA1/2-mut, с оценкой ≥42 по тесту MyChoice CDx или по обоим показателям;  HR=0,43, 95% CI 0,31- 0,59) и в общей популяции (HR=0,62, 95% CI 0,50-0,76). В запланированном анализе молекулярных подгрупп, стратифицированных по HRD, выявили значительное преимуществе во всех подгруппах. Наибольший выигрыш от PARPi (что ожидаемо) наблюдался у пациенток с мутацией BRCA1/2 (HR=0,40, 95% CI 0,27-0,62) и BRCA1/2-wt/HRD-позитивными опухолями (HR=0,50, 95% CI 0,31-0,83). Но, что отличает данное исследование от вышеупомянутых, у пациенток с HRD-негативным генотипом также было обнаружено снижение риска прогрессирования на 32% по сравнению с плацебо (HR=0,68, 95% CI 0,49-0,94). В связи с чем нирапариб был одобрен в качестве поддерживающего препарата после платиносодержащей первой линии ХТ независимо от наличия HRD или мутации генов BRCA1/2. После наблюдения в среднем в течение 3,5 лет в общей популяции и в подгруппах по биомаркерам наблюдался длительный положительный эффект от применения нирапариба. Медиана PFS в группе пациентов с HRD-положительными опухолями составила 24,5 месяца, получавшими нирапариб, по сравнению с 11,2 месяца у пациенток, получавшими плацебо (HR=0,52, 95% CI 0,40-0,68, P < 0,001), а медиана PFS в общей популяции составила 13,8 месяца в группе нирапариба по сравнению с 8,2 месяца в группе плацебо (HR=0,66, 95% ДИ 0,56-0,79, Р < 0,001).

Еще одно исследование несколько перевернуло представление об эффективности PARPi в лечении эпителиального рака яичников. Исследование ATHENA-MONO, опубликованное в 2022 году, оценивало эффективность рукапариба в качестве поддерживающей терапии после ответа на химиотерапию первой линии в очень большой популяции пациентов (независимо от статуса HRD или остаточной опухоли после операции), впоследствии стратифицируя результаты по подгруппам на основе статуса HRD. Статистически значимая польза была выявлена у всех пациентов в группе рукапариба, включая HRD-отрицательных пациенток, а также тех, у кого осталась опухоль после операции (то есть пациенток с высоким риском прогрессирования), по сравнению с группой плацебо. Важно упомянуть, что в отличие от предыдущих исследований в ATHENA-MONO в качестве теста для определения статуса HRD был принят FoundationOne.

А можно еще раз?

Что касается возобновления приема PARPi при прогрессировании, то роль поддерживающего лечения олапарибом у пациенток, получавших любой PARPi в любой предыдущей линии терапии, была рассмотрена в исследовании 3 фазы OReO/ENGOT Ov-38. Исследовались две когорты – BRCAmut и BRCAwt. HRD оценивался в когорте BRCAwt с использованием анализа MyChoice. Хотя был показан положительный результат независимо от мутационного статуса, абсолютное увеличение медианы PFS при повторном приеме олапариба было относительно кратковременным, почти 50% пациенток прогрессировали в течение первых 3 месяцев до начала расхождения кривых PFS. Стоит учесть, что почти все пациентки получили минимум 3 предшествующие линии химиотерапии.  Поскольку данные исследования OReO трудно интерпретировать однозначно, польза от повторного приема PARPi остается неизвестной.

А вопросиков все также много…

Не до конца решенным остается вопрос о длительности поддерживающей терапии PARPi. В NOVA и ARIEL3 лечение было прекращено при прогрессии, но в исследовании SOLO1 пациентки продолжали принимать олапариб даже при прогрессировании, если была признана клиническая польза. С клинической точки зрения продолжение лечения при прогрессировании может иметь значение в случае медленно растущих опухолей или в контексте олигометастатического заболевания (например, одиночный участок прогрессирования).

Подводя итоги

В качестве Take-home message хочу привести выводы, сделанные авторами метаанализа 2024 года, которые обобщили существующие на сегодняшний день данные по применению PARP-ингибиторов в лечении эпителиального рака яичников:

1. У пациенток, получающих поддерживающую терапию PARPi для вновь диагностированных и рецидивирующих злокачественных опухолей, независимо от наличия или отсутствия мутаций BRCA, прогрессирование заболевания происходит значительно позже, чем в группе плацебо.

Комментарий: Значит ли это, что тестирование на BRCA и HRD не требуется? Сомнительно, так как в России зарегистрирован только олапариб, для которого достоверно была показана польза для когорты BRCAmut и HRD+ (в сочетании/без бевацизумаба). Кроме того, во всех исследованиях выигрыш от PARPi для BRCAmut и HRD+ значительно выше, что однозначно дает представление о прогнозе.

2. Наиболее качественные доказательства существуют для когорты пациентов с мутациями BRCA1/2 (тем не менее наблюдается значительное улучшение PFS в случаях BRCA дикого типа, что может быть связано с HRD+).

3. Качественное сравнение для подгруппы HRD затруднено из-за различия в препаратах и составе групп, оцениваемых как HRD.

Комментарий: Предыдущие два пункта также свидетельствует в пользу обязательного определения мутационного статуса BRCA для пациенток с HGSC и EC.

4. Во всех имеющихся РКИ данные по OS нельзя считать максимально убедительными, основным результатом исследований является PFS. Таким образом, неясно, действительно ли использование PARPi обеспечивает более длительную выживаемость в разных группах пациентов или может только откладывать момент прогрессирования заболевания. 

5. При недавно диагностированном раке яичников олапариб, олапариб+бевацизумаб и нирапариб принимаются в качестве поддерживающей терапии первой линии у пациенток с частичным или полным ответом на химиотерапию на основе платины. Олапариб может использоваться при sBRCAmut или gBRCAmut из-за улучшения PFS (HR=0,30, CI 0,23–0,41), о котором сообщается в SOLO1. Комбинация олапариб+бевацизумаб используется в случаях HRD на основании исследования PAOLA-1, в котором комбинированная терапия значительно снизила риск прогрессирования заболевания или смерти в случаях HRD/BRCAm (HR=0,33, CI 0,25–0,45) и HRD/BRCAw (HR=0,43, CI 0,28–0,66) по сравнению с плацебо+бевацизумаб. Использование нирапариба в качестве поддерживающей терапии первой линии основано на чувствительности к платине, без необходимости тестирования на биомаркеры, благодаря улучшению PFS, продемонстрированному исследованием PRIMA в общей популяции (HR=0,62, CI 0,50–0,76) и популяции HRD (HR 0,43, CI 0,31–0,59).

6. Утвержденные FDA и EMA PARP ингибиторы при рецидиве рака яичников – это олапариб, нирапариб и рукапариб, которые используются в качестве поддерживающей терапии при полностью или частично платиновой чувствительности (ответ на предыдущую терапию на основе платины в течение более 6 месяцев). По утверждению исследователей, назначение олапариба может не зависеть от теста на биомаркеры, так как результаты исследования 19 продемонстрировали существенное улучшение PFS (HR=0,35, CI 0,25–0,49) по сравнению с плацебо в общей изучаемой популяции (а не только при BRCAmut). Нирапариб может быть использован в случаях gBRCAmut на основе улучшения PFS (HR=0,26, CI 0,17–0,41), опубликованного в исследовании NOVA. Рукапариб является утвержденным препаратом при sBRCAmut или gBRCAmut на основе эффективности (HR=0,23, CI 0,16–0,34), наблюдаемой в когорте ARIEL3 пациентов с мутациями.