Ингибиторы ароматазы
HSO talks
Автор: Элина Добросоцкая
Администратор: Таня Веселова
Фактчекер: Герман Киселёв
Редакторы: Наталья Усолова, Олеся Губина
Иллюстрации: Анастасия Казанцева
Верстальщик: Альбина Загидуллина
История гормонотерапии началась более ста лет назад, в 1896 г., когда G. T. Beatson опубликовал статью о положительном влиянии овариэктомии на течение распространенного рака молочной железы. В 1920-х годах были открыты эстрогены, описаны их биологические свойства. Первым прорывом в гормонотерапии рака молочной железы стал синтез препаратов, нацеленных на сигнальный путь, регулируемый эстрогенами: в 1970-е у онкологов появился тамоксифен (селективный модулятор эстрогеновых рецепторов). Вещество показало высокую эффективность, однако риск проявления побочных эффектов в виде ВТЭО и гиперплазии эндометрия побудил исследователей искать альтернативные подходы.
В это же время активно изучалась ароматаза – фермент, катализирующий превращение андрогенов в эстрогены. Была выдвинута гипотеза: получить ожидаемый эффект терапии с меньшим количеством нежелательных лекарственных реакций можно воздействием на выработку эстрогенов вместо разрушения рецепторов к ним. Так появились ингибиторы ароматазы (ИА).
Некоторые препараты до “миграции в онкологию” и явления исследователям чудесных “ингибитороароматазных” свойств успели попробовать себя на арене смежных специальностей. Например, ИА первого поколения аминоглютетимид (ориметен) в 1960-е годы применялся как противосудорожное средство. Из-за токсичности его использование запретили, однако позже заметили способность аминоглютетимида обратимо блокировать ароматазу и угнетать синтез кортикостероидов. Ориметен поспешили включить в терапию рака молочной железы, результат оказался неплохим.
*Для любителей истории оставим здесь ссылку на монументальный труд от R. J. Santen и соавт., где красочно и подробно описывается весь путь ингибиторов ароматазы от открытия молекулы до современных препаратов.
На сегодняшний день в клинической практике пользуются тремя представителями ИА, их можно разделить на две группы:
- нестероидные ИА: анастрозол (он же Аримидекс, Селана, Маммозол, Эстаризол, Анастрэкс, Анамастэн, Аназалес, Аксастрол) и летрозол (Фемара, Орета, Экстраза, Эстролет, Летросан, Летротера, Лестродекс, Летроза, Летзол);
- стероидные ИА (точнее, стероидный, ведь представитель один): эксеместан (экземестан) (Аромазин, Ароместон)
Что за звери?
Вероятно, вы уже поняли, ознакомившись с введением, но на всякий случай повторяем: ингибиторы ароматазы – препараты, снижающие уровень эстрогенов за счет выключения фермента ароматазы.
Ароматаза относится к семейству цитохромов Р450 и является продуктом гена CYP19A1, расположенного на хромосоме 15. Ее активность зависит от цикличной стимуляции гонадотропинами. Обнаружить ароматазу можно в различных тканях и органах, включая яичники, плаценту, кости, жировую ткань, семенники, кожу и головной мозг. Описана важная биологическая роль данного фермента в развитии плода во время беременности, восстановлении нейронов после различных повреждений, поддержании плотности костной ткани.
У женщин до наступления менопаузы эстрогены главным образом синтезируются из андрогенов гранулезными клетками яичников. Когда же функция яичников угасает, источником эстрогенов становится периферическое превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол ароматазой. Поскольку регулируемые эстрогенами сигнальные пути участвуют в пролиферации и “выживании” клеток гормонпозитивного рака молочной железы, ароматаза является привлекательной мишенью для онкологов.
Рис. 1. Источник
Рис. 2. Источник
Как зверьки выглядят?
Анастрозол (Аримидекс) является высокоселективным нестероидным ИА. Его принимают по 1 мг внутрь 1 раз в сутки, желательно в одно и то же время.
Летрозол (Фемара) – высокоселективный нестероидный ИА. Принимают по 2,5 мг внутрь один раз в сутки ежедневно.
Эксеместан (Аромазин) – необратимый стероидный ИА, сходный по структуре с природным андростендионом. Блокирует субстратсвязывающий полюс фермента. Выявляется лишь незначительная андрогенная активность, преимущественно при применении высоких доз. Рекомендован прием по 25 мг внутрь 1 раз в сутки, желательно после еды.
Где их можно встретить?
- В протоколе терапии раннего рака молочной железы (РМЖ) с положительным рецепторным статусом к гормонам в качестве адъювантной терапии пациенток в естественной или индуцированной постменопаузе, в том числе как продленная адъювантная терапия (спустя 2-3 года приема тамоксифена).
Метаанализ, опубликованный в 2015 г., продемонстрировал преимущество ИА над тамоксифеном в виде снижения риска смерти от РМЖ, частоты рецидивов и увеличения выживаемости без прогрессирования.
В ряде исследований (FATA-GIM3, FACE, NCIC-CTG MA.27) была показана абсолютно равная эффективность анастрозола, летрозола и эксеместана.
- В качестве неоадъювантной терапии РМЖ с положительным рецепторным статусом к гормонам при наличии противопоказаний к химиотерапии и нецелесообразности/невозможности на данном этапе хирургического вмешательства.
Чаще подобная терапия назначается пожилым пациенткам с небольшой опухолью люминального А подтипа и серьёзной сопутствующей патологией. Что касается доказательной базы, такой подход обоснован рядом исследований, тезисно их посыл вот в чём: все три ИА биологически эквиваленты и обладают равной эффективностью (ACOSOG Z1031), летрозол и анастрозол лучше тамоксифена, применять препараты совместно смысла нет (IМPACT).
Относительно химиотерапии имеется небольшое исследование GEICAM/2006-03. В нем сравнивали эффект от 4 курсов EC+4 курсов с доцетакселом vs от терапии эксеместаном (+гозерелином у пациенток в пременопаузе) в течение 24 недель. Частота объективного ответа (ЧОО) оказалась несколько выше в группе химиотерапии, и, хотя различия не достигли статистической значимости в целом (66% vs 48%), пациентки в пременопаузе получили выигрыш в виде ответа на лечение от химиотерапии (75% vs 44%). Однако в группах пациенток с Ki-67<10% и пациенток в менопаузе ЧОО была похожа, что даёт повод подумать о назначении неоадъювантной гормонотерапии именно этой категории пациенток.
Также доступен метаанализ. Было проанализировано три исследования, два из которых проводились довольно давно и включали назначение сейчас уже неактуальных режимов химиотерапии (FEC и доксорубицин+паклитаксел). По поводу общей общей выживаемости данные ретроспективные и ограниченные.
- В лечении местнораспространенного или метастатического РМЖ с положительным или неизвестным рецепторным статусом к гормонам пациенток в постменопаузе (как первая линия терапии или как вторая – при прогрессировании на тамоксифене).
- В лечении рака яичников (РЯ) низкой степени злокачественности II–IV стадий (как правило, леченого-перелеченого и платинорезистентного, но может назначаться в качестве поддерживающей терапии после завершения 1-й линии ХТ, так в качестве самостоятельной линии лечения).
В рамках данной нозологии больше изучался летрозол. Есть данные, что при рецидивах РЯ ответ лучше у пациенток, имеющих более высокую экспрессию эстрогеновых рецепторов, хотя, согласно рекомендациям, определение рецепторного статуса не является обязательным для назначения гормонотерапии.
В ряде исследований II фазы было показано: при применении ИА (чаще летрозола) можно рассчитывать на частоту объективного ответа в среднем около 15%, но есть и более оптимистичные данные.
Изучалось и назначение ИА в качестве поддерживающей терапии после циторедукции и платиносодержащей химиотерапии. При таком подходе удалось увеличить время без прогрессирования (64,9 месяца vs 26,4 месяца) и даже попробовать обсуждать назначение гормонотерапии (вместо химиотерапии) определенной группе пациенток.
Работы продолжаются, особенно будет интересно увидеть результаты MATAO trial и NRG trial.
- В лечении рака тела матки (РТМ) низкой степени злокачественности, а также при небольших отдаленных не висцеральных метастазах эндометриоидного РТМ, экспрессирующего рецепторы стероидных гормонов.
К сожалению, доказательная база здесь довольно скромная. Мы имеем ряд исследований II фазы и знаем, что значимы рецепторный статус и степень злокачественности опухоли.
* Помимо онкологии, ингибиторы ароматазы могут использоваться (пока что off-label) для стимуляции овуляции при синдроме поликистозных яичников, в лечении эндометриоза (у женщин в постменопаузе) и нарушений полового созревания.
Чем опасны?
Прежде чем говорить непосредственно о побочных эффектах, стоит предостеречь читателей от неправильного применения препаратов. В этом контексте очень важной является история о менопаузальном статусе пациентки. Назначение ИА возможно только при наличии стойкой постменопаузы (спойлер: аменорея не равно постменопауза). Дело в том, что при функционирующих яичниках эффект от ИА будет прямо противоположным: в ответ на первоначальное снижение уровня эстрогенов активируется гипоталамо-гипофизарная ось, которая по принципу обратной связи заставит яичники вырабатывать еще больше эстрогенов, активно подпитывая гормончувствительную опухоль и провоцируя её рост.
*Немного пояснений на этот счёт от Г. Чижа.
Поэтому не лишним будет вспомнить, что, согласно рекомендациям NCCN и нашим отечественным, критериями наступления постменопаузы являются:
–› билатеральная овариэктомия (документально подтвержденная, ведь “Everybody lies”, как говорил доктор Хаус);
–› возраст 60 лет и старше;
–› возраст менее 60 лет при:
- аменорее в течение ≥12 месяцев в сочетании с постменопаузальными уровнями ФСГ и эстрадиола (в отсутствие химиотерапии, терапии тамоксифеном или торемифеном и овариальной супрессии);
- постменопаузальных уровнях ФСГ и эстрадиола (если пациентка получает тамоксифен или торемифен).
Наиболее распространённым осложнением, с которым сталкиваются более 50% пациенток при назначении ИА, являются проблемы с опорно-двигательной системой (снижение минеральной плотности костной ткани с повышенным риском переломов (золедроновая кислота и витамин D нам в помощь), артралгии, миалгии, боли в костях), приливы, головокружение, астения, тошнота, сухость влагалища и кровотечения, изменение лабораторных показателей.
Большой проблемой являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы: есть данные, что частота инсультов, стенокардии, инфарктов миокарда и сердечной недостаточности выше, чем при приёме тамоксифена.
В целом (по материалам большого количества исследований) все ИА продемонстрировали схожий профиль токсичности и безопасности.
Имеются сведения, якобы гастроинтестинальные нежелательные явления несколько чаще отмечались в когорте терапии эксеместаном, в то время как гиперхолестеринемия была более характерна для терапии нестероидными ИА.
До начала лечения будет полезно:
- проведение денситометрии для оценки минеральной плотности костной ткани у женщин с остеопорозом или повышенным риском остеопороза;
- определение концентрации витамина D и медикаментозная коррекция при выявлении его недостаточности.
С кем не дружат эти звери?
Все препараты, содержащие эстрогены, уменьшают фармакологическую активность ИА, а в случае с эксеместаном вообще ее нивелируют.
Ингибиторы изоферментов СYР3А4 и СYР2А6 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромицин, метоксален) способны угнетать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Напротив, индукторы указанных ферментов (фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) снижают концентрацию летрозола в крови.
Совместное применение эксеместана с такими индукторами изофермента CYP3A4, как рифампицин, противосудорожными препаратами (например, фенитоином и карбамазепином), растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, может снижать активность эксеместана.
Когда нужно прекратить общение?
Очевидно, что показанием к отмене лечения служит прогрессирование заболевания или любая нежелательная реакция 3-4 степени по CTCAE. При этом стоит рассмотреть попытку замены одного препарата другим – иногда это работает.
Если говорить о длительности приема ИА при раннем РМЖ, определяющее значение имеют факторы неблагоприятного прогноза, а именно: метастазы в лимфатические узлы, степень злокачественности G3 и индекс Ki67>30%. Ряд клинических исследований (NSABP B-42, DATA, IDEAL и исследование без названия) демонстрируют увеличение времени без прогрессирования и снижение риска возникновения контралатерального РМЖ при приеме ИА более 5 лет, однако за улучшение отдаленных результатов приходится платить большей токсичностью. Таким образом, стандартная длительность адъювантной терапии ИА составляет 5 лет, но может быть продлена до 7-10 лет у пациенток с высоким риском рецидива.
При лечении метастатической болезни ИА назначаются до прогрессирования или проявления непереносимой токсичности.
Насколько драгоценен этот зверь?
В среднем стоимость анастрозола составляет от 952 до 2907 руб. за 1 упаковку. Для летрозола сумма больше - от 1399 до 8320 руб. Упаковка экземестана на месяц приема доступна за 2049 руб.