Золедроновая кислота

Скачать шпаргалку по препарату можно здесь.

Бисфосфонаты, ранее называвшиеся дифосфонатами, были известны ученым еще в середине XIX века. По одной из версий, впервые эти вещества были синтезированы в 1865 году в Германии Николаем Меншуткиным, русским химиком и другом великого Менделеева. Другие источники утверждают, что к истории причастны немецкий фармацевт Т. Зальцер и энтузиазм студента-химика Г. Байера.

Первоначально бисфосфонаты использовались в промышленности - за счет способности препятствовать осаждению карбоната кальция они предотвращали образование накипи и коррозию. 

Преодолеть этим веществам путь от лабораторий и промышленных предприятий до пациентов помог Герберт Флейш, который по праву считается отцом “терапевтических” бисфосфонатов. 

Сегодня мы расскажем вам об одном из самых известных в клинической онкологии бисфосфонате – золедроновой кислоте. Этот зверь стоит на страже целостности и плотности костной ткани.  

Что за зверь?

Золедроновая кислота (она же Зомета, Верокласт, Акласта, Золера, Золерикс, Резорба, Таргезол) –  азотсодержащий аналог эндогенного пирофосфата костного матрикса. Является высокоэффективным бисфосфонатом, избирательно действующим на костную ткань.

В 2011 году ASCO введен термин “Bone-modifying agents” (остеомодифицирующие агенты, или ОМА), который объединил все бисфосфонаты и моноклональное антитело к RANKL (деносумаб). 

Препарат обладает сложным и не до конца изученным механизмом действия.  Давайте попробуем разобраться, что происходит в костной ткани в норме, какие изменения вызывают метастазы и как наш зверь не даёт опухоли и остеопорозу “съесть” кость. 

Ремоделирование костной ткани – это непрерывный естественный процесс, в норме строго регулирующийся множеством механизмов и характеризующийся слаженной работой остеобластов, остеокластов и их микроокружения. Все это напоминает ремонтные работы на дороге: чтобы положить новенький и ровный асфальт, сначала необходимо снять старое покрытие. “Снятием покрытия” с помощью ферментов занимаются остеокласты – большие подвижные клетки макрофагального происхождения. Затем другая группа рабочих (мононуклеарные клетки) подготавливает поверхность кости для работы остеобластов, которые, в свою очередь, синтезируют костный матрикс и образуют “новое покрытие”.

Интересно, что именно остеобласты через ряд сигнальных молекул заставляют предшественников остеокластов превращаться в активные остеокласты. Большое значение во всей этой биохимической машине имеет небезызвестный каскад RANK. 

Отправиться на прогулку по молекулярным лабиринтам ремоделирования костной ткани и узнать множество интересных деталей этого процесса вместе с Г. Чижом можно здесь. 

При возникновении костных метастазов гармоничные механизмы “нормального” ремоделирования нарушаются. Помимо непосредственного разрушения костной ткани за счет инвазии, опухолевые клетки изменяют микроокружение костной ткани: начинают вырабатываться факторы роста и вещества, побуждающие остеокласты еще активнее делать свою работу.  Так формируются остеолитические метастазы.

Остеобластические метастазы чаще встречается при раке предстательной железы. Опухолевые клетки продуцируют ряд факторов (PDGF, ET1, BMP), которые активируют остеобласты. Запускается формирование костной матрицы, обогащенной факторами роста и неколлагеновыми белками, которая становится благоприятной средой для опухолевых клеток. В этой ситуации остеокласты также проявляют определенную активность: разрушая кость, они подготавливают место для  последующих остеобластических поражений. 

Надо сказать, что у онкологических пациентов в целом риск развития остеопороза выше, чем в общей популяции. К снижению минеральной плотности ткани приводят химиотерапия, прием ингибиторов ароматазы, андрогенов и глюкокортикостероидов.  

Что делает золедроновая кислота: 

• блокирует резорбцию костной ткани остеокластами (вероятно, за счет снижения активности участвующих в резорбции ферментов и ингибирования различных элементов RANK-каскада); 
• уменьшает ангиогенез, вызывает апоптоз опухолевых клеток;
• препятствует адгезии и инвазии; 
• “усиливает” эффект противоопухолевых препаратов.

Благодаря перечисленным эффектами снижаются болевые ощущения, предотвращается развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижается потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшается опухолевая гиперкальциемия. 

+ Видео от Novartis о том, как это работает.

Существует также радиофармпрепарат Резоскан (золедроновая кислота, меченная технецием), который используется для выявления очагов патологической резорбции и участков повышенного метаболизма в костной ткани, но о нем мы сегодня говорить не будем.  

Препарат вводится внутривенно капельно в течение 15 мин. Стандартными являются режимы 4 мг каждые 6 месяцев для профилактики остеопороза и 4 мг каждые 4 недели при метастатическом поражении костей (после 3–6 месяцев ежемесячного применения RUSSCO разрешает перейти на введения 1 раз в 3 месяца). 

Также существуют бисфосфонаты, предназначенные для перорального приема (например, ибандроновая, алендроновая, клодроновая кислоты), однако осложнения со стороны ЖКТ, низкая комплаентность из-за строгих требований к приему и меньшее количество исследований делает золедроновую кислоту более привлекательной для большинства пациентов. Исключение – маломобильные пациенты и невозможность проведения в/в инфузий. 

Как выглядит?

Препарат представляет собой прозрачную бесцветную жидкость (в форме готового раствора для инфузий) или порошок белого цвета (в форме лиофилизата).   

Где его можно увидеть?

Согласно инструкции, показания для применения препарата следующие: 

• метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях; 
• множественная миелома;
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Так получилось, что большинство клинических исследований связано с раком молочной железы.  Золедроновая кислота при данной локализации изучалась как в рамках адъювантной терапии, так и при метастатическом процессе. 

Попытки добавления золедроновой кислоты к неоадъювантной терапии при РМЖ не увенчались успехом, а у отдельной группы пациентов (моложе 45 лет, с HER- HR+ подтипом опухоли) наблюдалась тенденция к худшей выживаемости и раннему рецидиву.

Знанием каких исследований можно блеснуть в ординаторской при обсуждении золедроновой кислоты:

• ABCSG-12 –  у пациенток в пременопаузе с HR+ HER- РМЖ добавление золедроновой кислоты к гормонотерапии снижает риск прогрессирования и риск смерти.
• AZURE (BIG 01/04) – у пациенток с ранним РМЖ (II-III стадии) золедроновая кислота  не улучшила безрецидивную выживаемость, но снизила риск переломов; также у пациенток, находящихся в менопаузе более 5 лет, наблюдалось снижение риска прогрессирования за счет появления костных метастазов.

При внимательном изучении результатов клинических исследований вам обязательно встретится термин “костные события” (skeletal-related event, сокращенно SRE), поэтому пара слов о том, что это такое. Данное понятие включает в себя различные осложнения у пациентов с метастазами в кости (боль, переломы, компрессия спинного мозга, необходимость хирургического вмешательства или проведения паллиативной лучевой терапии) и используется в качестве одной из конечных точек для проверки эффективности терапии. 

• РКИ без красивого названия  – при кастрат-резистентном раке предстательной железы добавление золедроновой кислоты приводило к уменьшению частоты и увеличению времени до возникновения костных событий;
• CALGB 90202 – исследование о том, почему назначение золедроновой кислоты при гормончувствительном раке предстательной железы –  моветон;
• ZEUS – пациенты с неметастатическим раком предстательной железы не получили пользу от добавления золедроновой кислоты;
• ZOOM,  OPTIMIZE-2 и CALGB 70604 – касаются режима введения золедроновой кислоты и позволяют рекомендовать менее частое применение (1 раз в 12 недель). 

Есть данные, что использование бисфосфонатов при других солидных опухолях также в значительной степени связано с улучшением выживаемости, но достоверной информации по этим локализациям значительно меньше. 

Однократное введение золедроновой кислоты рекомендуется также после прекращения терапии деносумабом в качестве профилактики синдрома «рикошетного остеолиза», характеризующегося ускорением резорбции костной ткани и риском переломов позвонков. 

Чем опасен?

Наиболее серьезные нежелательные явления, которых стоит опасаться при применении золедроновой кислоты – остеонекроз (чаще всего нижней челюсти, но возможны и другие локализации), гипокальциемия, анафилактическая реакция, атипичный перелом бедренной кости, фибрилляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы и конъюнктивит.

Очень часто (≥1/10 случаев) развиваются:

• гипофосфатемия (обычно протекает бессимптомно и не требует коррекции).

 Часто ( ≥1/100, <1/10 случаев) возникают:

• реакция острой фазы, повышение температуры, гриппоподобный синдром (общее недомогание, озноб, «приливы»);
• нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, периферические отеки;
• боль в костях, мышцах и суставах (довольно печальный побочный эффект, учитывая показания препарата); 
• нарушение сна, головная боль, парестезии;
• тошнота, рвота, снижение аппетита, запор;
• повышенное потоотделение;
• повышение АД;
• анемия;
• астения;
• конъюнктивит;
• гипокальциемия.

Более редко могут возникать тромбоцитопения, лейкопения, различные неврологические проявления и нарушения ритма, в том числе развивающиеся вследствие гипокальциемии, «размытость» зрения, увеит, боли в животе, диарея, стоматит, сухость во рту, одышка, кашель, зуд, сыпь, снижение АД,  острое почечное повреждение, гематурия, протеинурия,  приобретенный синдром Фанкони, реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, электролитные нарушения, реакция в месте введения препарата, увеличение массы тела.

Коварство этого зверя заключается в том, что нарушение кальциевого обмена и неприятности в виде остеонекроза и атипичных переломов обычно развиваются через несколько лет после начала терапии, когда бдительность врача благополучно засыпает. 

На что следует обратить внимание до начала лечения:

• степень риска патологических переломов, компрессии спинного мозга и уровень гиперкальциемии: поскольку терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения, для экстренных состояний необходимы дополнительные методы лечения;
• наличие стоматологических проблем (удаление зуба, заболевания пародонта, неудовлетворительная фиксация зубных протезов): с ними стоит разобраться до начала лечения, а также обязательно рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта – это позволит снизить риск таких серьезных неприятностей, как остеонекроз челюсти;  
• нарушение функции почек и/или прием нефротоксичных препаратов, а также степень обезвоженности пациента; 
• наличие в анамнезе “аспириновой” бронхиальной астмы (повышается риск бронхоспазма);
• показатели кальция (общий и в идеале ионизированный) и витамина D (а при необходимости – их коррекция с целью предотвращения более выраженных побочных эффектов препарата);
• последний, но очень важный пункт: обязательно предупредить пациента обо всех симптомах серьезных нежелательных явлений и обговорить порядок действий в случае их возникновения; например, при любых болях в бедре или паховой области необходимо дополнительное обследование для выявления возможного неполного перелома бедренной кости.

В идеале необходимо провести денситометрию – оценить минеральную плотность костной ткани (Т-показатель ≤ 2 в совокупности с дополнительными факторами риска является показанием для назначения антирезорбтивной терапии).

С кем не дружит этот зверь?

Помимо того, что препарат нельзя смешивать с другими лекарствами, а также с растворами, содержащими кальций и двухвалентные ионы (например, с любимым раствором Рингера), крайне нежелательно его сочетать:  

• с состояниями и препаратами (аминогликозидами, кальцитонином и петлевыми диуретиками), которые могут стать причиной гипокальциемии;
• с нефротоксичными препаратами, в том числе противоопухолевыми;

Необходимы адекватная гидратация, лабораторный контроль функции почек, препарат не должен вводиться слишком быстро (менее чем за 15 мин).

• с антиангиогенными препаратами  – есть данные о повышении риска развития остеонекроза нижней челюсти. 

А вот дружит зверь с препаратами кальция и витамином D, прием которых необходим на протяжении всего лечения. Дозировки зависят от режима, подбираются индивидуально и в среднем составляют 500 мг в сутки для кальция и 400 МЕ для витамина D.

Когда нужно прекратить общение?  

• при снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин; 
• при остеонекрозе 2-3 степени (решается индивидуально);
• при выраженной гипокальциемии (до нормализации уровня кальция).

Интересно, что даже при наличии таких серьезных осложнений, как остеонекроз нижней челюсти, нет достаточных доказательств в пользу отмены бисфосфонатов (впрочем, в пользу продолжения терапии их тоже нет). Существует предположение, что отмена терапии не влияет на течение остеонекроза в связи с длительным периодом полураспада препарата. 

В такой ситуации целесообразен индивидуальный подход и обсуждение всех рисков с пациентом. Также очень полезно заручиться поддержкой грамотных хирургов и стоматологов. 

Прогрессирование метастатического процесса также не является поводом для отмены  терапии. 

А можно ли прекратить общение, если всё в порядке?

FDA признает, что оптимальная длительность терапии бисфосфонатами неизвестна. Согласно рекомендациям RUSSCO, у некоторых пациентов (как правило, с олигометастатической болезнью) при достижении стойкой ремиссии опухолевого процесса терапию бисфосфонатами можно прервать через 2 года применения.

Если мы говорим о пациентах с ранним РМЖ высокого риска, получающих адъювантную химиотерапию, то результаты SUCCESS A trial позволяют рекомендовать применение золедроновой кислоты в течение двух лет. 

Для всех остальных локализаций и стадий четких данных о продолжительности терапии бисфосфонатами пока нет. Придется подумать, взвесив все риски и потенциальную пользу для конкретного пациента.  

Насколько драгоценен этот зверь?

• По данным Государственного реестра предельных отпускных цен, стоимость золедроновой кислоты зависит от производителя и варьирует от 3746.63 до 12350.27 руб
• Существует множество дженериков, оригинальные препараты (Зомета и Акласта) производятся компанией Novartis.    

Бонус

Что еще почитать: 

• Свеженький гайдлайн от ASCO
• Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines
• Supportive guide: Злокачественное поражение костей от HSOtalks
• Статья С. Югая о терапевтических нюансах применения золедроновой кислоты
• Статья О. Кузнецовой о применении ОМА при раке предстательной железы
• Bone Modifying Agents ESMO slides
• Metastatic bone disease: Pathogenesis and therapeutic options: Up-date on bone metastasis management

Что еще посмотреть:

• Доклад Багровой С.Г. Патология костной ткани у онкологических больных. Современные подходы к назначению ОМА. VIII Российская конференция «Поддерживающая терапия в онкологии», 2022 г.
• Доклад Кутуковой С.И. Осложнения использования ОМА. 2019 г.
• Доклад Меньшиковой Е.В. Тактика ведения пациентов с медикаментозным остеонекрозом челюсти. XXIV Российский онкологический конгресс, 2020 г. 
• Доклад Горбуновой М.А. Длительность использования ОМА в адъювантном и лечебном режимах. 2019 г. 
• Доклад Семиглазовой Т.Ю Костно-модифицирующие агенты в комплексном лечении больных с метастазами в кости (доступным языком).
• Еще немного про метастазы в костях с Белых ночей 2021 г.