Бестиарий: Энхерту

Бестиарий: Энхерту

HSO talks band

Автор: Элина Добросоцская

Редакторы: Снежана Генинг и Наталья Усолова

Верстка: Алексей Романов


В последние годы в онкологии всё чаще стали упоминаться препараты новой группы, так называемые ADСs (antibody-drug conjugates) – антитела, ковалентно связанные с лигандом (обычно с цитостатиком).

Изящная идея заставить антитело обманом протаскивать в опухолевую клетку, как троянского коня, цитотоксическую молекулу зародилась в умах ученых не один десяток лет назад. Первым концепцию «волшебной пули» описал Пауль Эрлих еще в начале XX века. Эксперименты на животных начались в 1960-х, однако лишь в 2000 году появился гемтузумаб озогамицин (Mylotarg) – первый одобренный препарат класса ADC. 

На сегодняшний день одобрено уже 13 ADC. Примечательно, что все они направлены на лечение онкологических заболеваний. 

*Узнать, что общего у боеголовок и антител и при чем тут ADC, можно здесь. 

Сегодня мы поговорим об одном из таких препаратов – трастузумабе дерукстекане, который очень эффектно ворвался в клиническую практику (с очевидным стремлением её изменить), одержав победу в нескольких клинических исследованиях. 

Что за зверь?

Трастузумаб дерукстекан (он же Энхерту, а в клинических исследованиях DS-8201 и T-Dxd) представляет собой конъюгат антитела с цитостатиком, состоящий из трех компонентов: 

  • моноклональное антитело, нацеленное на рецептор HER2;  
  • действующее вещество – ингибитор топоизомеразы I (производное экзатекана), который высвобождается после проникновения препарата внутрь клетки и вызывает повреждение ДНК с последующим апоптозом; 
  • линкер на основе тетрапептида, который связывает антитело и цитостатик.

Помимо того что с каждой молекулой антитела связано около 8 молекул цитостатика, этот цитостатик еще и в 10 раз эффективнее SN-38 (активного метаболита иринотекана). Как работает эта машина для убийства опухолевых клеток, можно увидеть на картинке ниже. 

Благодаря такому строению препарат обладает рядом преимуществ: 

  • нет потери препарата в кровеносном русле (линкер стабилен в плазме и расщепляется после воздействия лизосомальных ферментов, которые имеются в микроокружении опухоли);
  • снижается токсичность цитостатика, неприемлемая при введении препарата в чистом виде;
  • высокая мембранная проницаемость дерукстекана позволяет распространить его цитотоксический эффект на соседние опухолевые клетки (так называемый эффект наблюдателя).  

Больше про анти-HER2-терапию, в том числе про Энхерту, вы можете узнать в нашем таргетном цикле.

Как выглядит?

Препарат выпускается в форме лиофилизата и выглядит как спрессованная масса белого или желтовато-белого цвета.


При раке молочной железы Энхерту вводится в дозе 5,4 мг/кг внутривенно капельно в течение 90 мин (если это первое введение) 1 раз в 21 день. При хорошей переносимости вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут, а все последующие − в течение 30 минут

Где его можно увидеть?

На сегодняшний день в России единственным показанием к применению Энхерту является неопаребельный или метастатический HER2-положительный рак молочной железы, который полечили не менее, чем двумя режимами лекарственной терапии, содержащими анти-HER2-препараты. Это было первым одобрением Энхерту от FDA на основании исследования DESTINY-Breast01 в далеком 2019 году.

FDA помимо этого одобрили препарат для пациентов с:

  • HER2-позитивной местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка, ранее получавших режимы с трастузумабом (15 января 2021 г., исследование DESTINY-Gastric01);
  • с всего лишь одной предшествующей линией лечения анти-HER2-препаратами у пациентов с нерезектабельным или метастатическим РМЖ (5 мая 2022 г., исследование DESTINY-Breast03);
  • нерезектабельным или метастатическим раком молочной железы с низкой экспрессией HER2 (HER2-low), если ранее они получали химиотерапию по поводу метастазов или при рецидиве рака во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии (5 августа 2022 г., исследование DESTINY-Breast04);
  • неоперабельным или метастатическим HER2-мутантным неплоскоклеточным НМРЛ с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии (12 августа 2022 г., ускоренное одобрение на основании результатов исследования DESTINY-Lung02). Это первый препарат, одобренный для лечения HER2-мутантного НМРЛ.

Исследование DAISY: доказана определенная активность T-Dxd даже при нулевой экспрессии HER2 у пациентов с раком молочной железы. 

Сложная категория пациенток с РМЖ, имеющих лептоменингеальные метастазы, также получает пользу в виде достаточно приличной частоты интракраниального ответа (33-50%), что подтверждается в исследованиях  DEBBRAH и TUXEDO-1.

Также дерукстекан прокладывает себе дорогу к опухолям билиарного типа (HERB trial), колоректальному раку (DESTINY-CRC01), а также ряду других опухолей, в том числе редких (STATICE).

Чем опасен?

Нежелательным (и самым грозным) явлением особого интереса здесь выступает интерстициальная болезнь легких/пневмонит.   

Очень часто (≥1/10 случаев) развиваются:

  • тошнота, рвота, диарея, запор, стоматит;
  • анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
  • снижение аппетита, повышенная утомляемость;
  • головная боль и головокружение;
  • алопеция и сыпь;
  • гипокалиемия, повышение уровня АЛТ и АСТ;
  • снижение ФВ ЛЖ;
  • инфекции верхних дыхательных путей.

 Часто ( ≥1/100, <1/10 случаев) возникают:

  • инфузионные реакции;
  • фебрильная нейтропения.

Так как препарат является эметогенным, требуется назначение адекватной премедикации, например: дексаметазон+ондансетрон+/-апрепитант. 

  • С пациентами репродуктивного возраста стоит заранее обсудить необходимость надежной контрацепции на весь период лечения и вплоть до 7 месяцев после завершения терапии для женщин (и до 4 месяцев для мужчин).

На что обратить внимание во время лечения:

  1. кашель, одышка, лихорадка, возникают новые или усиливаются имеющиеся проблемы с дыханием (ИБЛ/пневмонит!);
  2. озноб, лихорадка, язвы во рту, боль в животе или боль при мочеиспускании (инфекция/нейтропения!);
  3. впервые возникшие или усиливающиеся одышка, кашель, утомляемость, отёк лодыжек или ног, нарушение сердечного ритма, резкое увеличение массы тела, головокружение или потеря сознания (снижение ФВЛЖ, застойная СН!).

С кем не дружит этот зверь?

  • Раствор натрия хлорида нельзя использовать для растворения или разведения, так как он может вызывать образование твердых частиц. Зверь любит сладенькое, поэтому рекомендовано использовать 5% раствор декстрозы. 
  • Одновременное применение таких препаратов, как ритонавир и итраконазол приводит к увеличению степени воздействия Энхерту и высвобождения цитостатика, однако клинически значимого влияния этих изменений не ожидается (данные получены in vitro).

Когда нужно прекратить общение?

  • Интерстициальная болезнь легких/пневмонит первой степени – до полного разрешения этой неприятности; если удалось справиться за 28 дней и менее – возвращаемся к прежней дозе, более 28 дней – уменьшаем до 4,4 мг/кг в первый раз и до 3,2 мг/кг во второй раз. При второй степени и выше отменяем препарат насовсем.
  • Нейтропения 3-4 степени – пока степень тяжести не уменьшится хотя бы до 2 степени. При 4 степени/фебрильной нейтропении также снизить дозу в последующем до 4,4 мг/кг.
  • При бессимптомном снижении фракции выброса левого желудочка до 40-45% и/или на 10-20% от исходного значения. Повторить оценку ФВЛЖ через 3 недели – если она не восстановится, то отменить препарат насовсем.
  • При развитии симптомной застойной сердечной недостаточности.

Насколько драгоценен этот зверь?

  • На сегодняшний день информация о стоимости препарата в Государственном реестре предельных отпускных цен отсутствует.
  • Дженериков нет. 

Что еще можно посмотреть и почитать:

 



Report content on this page

Report Page

Please submit your DMCA takedown request to dmca@telegram.org