Хайлайты №3234254235 по очередному конгрессу, посвященному раку молочной железы: ESMO Breast 2023

I. Апдейт ряда данных по лечению распространенного HEr2 - положительного рака молочной железы

Ранее мы обсуждали, почему HER2 - положительный рак молочной железы - это ни разу не положительно, если запамятовали - ссылка тут. Между тем, у человечества получилось “хакнуть” биологию данного заболевания, что привело к существованию просто огромного количества линий лечения. Просто взгляните на это и вспомните, есть ли для какого - то другого онкологическое заболевания нечто подобное.

Что интересно - речь, чаще всего, не идет о линиях лечения “на один follow - up”. В исследованиях продемонстрированы сравнительно невероятные, для солидной онкологии, результаты.

О самых громких и неожиданных результатах, который показал трастузумаб - дерукстекан, вы и без меня знаете - им тоже уделили внимание на конгрессе:

Но мое внимание привлек апдейт по данным безопасности.

1. Апдейт о данных касаемо безопасности терапевтических режимов из   DESTINY-Breast04 и DESTINY-Breast02

DestenyBreast 04 (трастузумаб - дерукстекан (TDX) для популяции пациенток с предлеченным РМЖ с HER2 - low экспрессией в сравнении с различными вариантами химиотерапии).

• Дополнительные данные по безопасности показали, что после продолжительности лечения 8,2 месяца для T-DХ и 3,5 месяца для химиотерапии по выбору врача побочные явления любой степени тяжести, вызванные лечением, были ниже для  TDX  по сравнению с химиотерапией
• медиана наступления интерстициального пульмонита - по видимому, главной  и наиболее серьезной проблемой, возникающей при применении TDX) - 129 дней; средняя продолжительность - 47 дня. 

• у части пациентов, у которых течение пульмонита было бессимптомным (3 человека из 13 с пульмонитом grade 1) было осуществлено повторное применение TDX, что, привело…да ни к чему плохому, судя по всему, это не привело.

К слову, о лекарственно - индуцированном поражении легких у меня тоже есть материал - тут 

• неожиданно (для меня, по крайней мере). TDX несколько чаще, чем химиотерапи, демонстрировал развитие тошноты и рвоты - 79,5% против 35,5%

DestenyBreast 02 (трастузумаб - дерукстекан (TDX) для популяции пациенток с предлеченным РМЖ при HER2 -  положительном РМЖ после прогрессии на трастузумаб - эмтанзине, в сравнении с различными вариантами химиотерапии).

Аналогичные результаты касаемо тошноты и рвоты, в общем то, были продемонстрированы и в этом исследовании - судя по опросу пациентов, это осложнение было единственным фактором, несколько снижающим качество их жизни.

II. Попытки внедрения иммунотерапии в лечение раннего рака молочной железы  

Попытки внедрения иммунотерапии туда и сюда, в самые разные локализации - достаточно стойкий тренд в современной терапевтической онкологии. Другое дело, что не все локализации получается “приручить” с помощью иммунотерапии - и рак молочной железы, к сожалению, пока не выступает той локализацией, где иммунотерапия прям невероятным образом меняет правила игры. За исключением, до некоторой степени, трижды негативного рака молочной железы, где комбинация пембролизумаба с химиотерапией демонстрирует свою целесообразность:

• при раннем трижды негативном раке в KEYNOTE 522 
• при метастатическом трижды негативном раке в первой линии при CPS > 10 в KEYNOTE 355

Руки исследователей дотянулись и до HER2 положительного рака, что вылилось в создание ATHENE - study

ATHENE - study - это очередная попытка деэскалации лекарственного лечения HEr2 - положительного рака молочной железы. Речь об исследовании 2 фазы, в котором режим лечения пациенток выглядел следующим образом:

В исследование включили 58 пациенток с HEr2 - положительным раком молочной железы, T1c-4a-d, N0–3, M0, а измеряли, поскольку речь о второй фазе, частоту достижения полного патологического регресса опухоли на фоне проводимой терапии. Порогом для “позитивности” взяли 40%, что, как по мне, несколько странно. 

В результате RCB 0 - 1 наблюдалось у 80% пациенток, у 35 пациенток - pCR (~60.3 %),  на основании чего сделан вывод о том, что “для HER2-положительного схема неоадъювантной химиотерапии с деэскалацией иммунотерапии трастузумабом, пертузумабом, атезолизумабом и эпирубицином является высокоэффективной и безопасной и заслуживает дальнейшего изучения.”

Представлен даже поданализ, оценивающий частоту наступления pCR в зависимости от экспрессии PD - L1:

Комментарий. Выглядит, на первый взгляд, прикольно и интересно, хотя есть пару вопросов:

• Почему порог в достижении pCR взят 40%? В том же TRAIN 2 частота pCR близилась к 67% на фоне лечения по схеме TCHP. Есть ощущение что решили перестраховаться, но это риск ввязаться в проигрышное исследование, если они решат сравнить схему с эпирубицином с TCHP.
• сочетание потенциально кардиотоксичных эпирубицина с трастузумабом и пертузумабом выглядит настолько “вероломным и отбитым, что это может сработать”. Не знаю, как это прошло этический комитет, но “о  побочных явлениях при лечении 3 степени тяжести сообщалось лишь у17 пациенток (29,3%), 9 в группе TP-A (31,0%) и 8 (27,6%) в группе TP. Не было обнаружено нежелательных явлений, представляющих особый интерес (НЯ, связанные с иммуно - опосредованными осложнениями, кардиотоксичности  ≥ 2 степени или реакции, связанные с инфузией) ≥ 3 степени. Есть, правда, подозрение, что нужно отследить момент с кардиотоксичностью в течение, как минимум года - двух после лечения, так как кардиотоксичность I - II типов имеет свойство у части пациенток реализоваться спустя время после завершения лечения

3. Апдейт IMPassion031 в отношении безсобытийной выживаемости

Попытки внедрения атезолиумаба в стандарты лечения рака трижды негативного молочной железы не ограничивались веселыми попытками в рамках IMPassion 130 и IMPassion 131, о которых мы говорили тут.  Стремясь воспроизвести успех KEYNOTE 522, исследователи инициировали IMPassion 031:

Ранее, в 2020 году, продемонстрировано, что добавление атезолизумаба к наб - паклитакселу (где бы взять еще наб - паклитаксел, правда?) привело к большей частоты полного патоморфологического ответа.

И данные  там были не то, чтобы паршивые, посмотрите сами:

Но, как мы знаем из истории с карбоплатином при раннем трижды негативном раке, данных о pCR недостаточно - нужны доказательства в преимуществе в плоскости безсобытийной выживаемости (в идеале- еще и в общей, иначе зачем это все). И такие данные, в отношении IMPassion 031 были представлены на днях:

Но преимущество оказалось, по крайней мере пока, сугубо нумерическим. Статистически значимых различий между режимом с атезолизумабом и без него не продемонстрировано.

Комментарий. Как и следовало ожидать, неизбежно вопрос “почему сработал пембролизумаб, но не сработал атезолизумаб”. На этот счет тоже есть пару моментов:

Проблему можно было бы объяснить меньшей статистической мощностью в IMPassion 031, различием в популяции пациенток…но, главной причиной мне видится различия в применяемых ингибиторах чек - поинтов, которые разные, как минимум, в фармакодинамическом отношении. Хотя, без прямого сравнения, громкие заявления делать не хочется. Но как же без прямых сравнений?