Апдейт рекомендаций ESMO по лечению рака предстательной железы в контексте свежих (и не очень) данных
Григорий Чиж
Апдейт 1. Абиратерон врывается в лечение локализованного рака предстательной железы группы высокого риска
Бэкграунд. Лечение локализованного рака предстательной железы вообще интересная история. Интересная в отношении палитры решений, которые принимаются в рамках данного заболевания. Одни пациенты могут подвергаться стратегии активного наблюдения и долгое время избегать какого - либо лечения (способного усугубить качество жизни), в то время как с другими пациентами такая стратегия приводит к грустному стечению обстоятельств. Как вы понимаете, возможность активного наблюдения и необходимость лечения определяется той группой риска, в которую вписывается пациент:
При высоким риске (прогрессирования/смерти от заболевания) возможно применение двух опций локального лечения - радикальной простатэктомии и/или лучевой терапии (внешнего облучения + брахитерапии, в сочетании с андроген-депривационной терапией (АДТ).
Что же лучше именно для высокого риска? Если у нас есть возможность применить брахитерапию и внешнее облучение (EBRT), то с точки зрения эффективности это оказывается сопоставимым с радикальной простатэктомией (при одинаковом качестве оказываемой помощи)
В то время как спектр побочных эффектов от лечения оказывается неодинаковым - что выступает одним из факторов принятия решения о тактике при обсуждении с пациентом:
В том случае, если мы идем по пути лучевой терапии (в идеале - брахитерапия + EBRT), при высоком риске также актуально проведение АДТ, о чем свидетельствует ряд исследований:
- 10 - летняя выживаемость: 49% против 39% в пользу адъювантной АДТ по сравнению с плацебо (р = 0,002);
-10-летняя частота локального рецидива для адъювантной группы составила 23% против 38% для контрольной группы (p<0,0001);
-10-летние показатели частоты отдаленного метастазирования и смертности от РПЖ составили 24% по сравнению с 39% (р<0,001) и 16% против 22% (p = 0,0052), соответственно, оба в пользу добавления АДТ к лучевой терапии
- 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 22,7% (95% ДИ 16·3-29·7 ) в группе только радиотерапии и 47·7% (39·0-56·0) в группе комбинированного лечения (HR 0·42, 95% ДИ 0·33-0· 55, p<0,0001);
- 10-летняя общая выживаемость составила 39,8% (95% ДИ 31·9-47·5 ) у пациентов, получающих лучевую терапию и 58·1% (49·2-66·0) у тех, кому назначено комбинированное лечение (HR 0·60, 95% ДИ 0·45-0·80 , р=0,0004);
- 10-летняя смертность от рака предстательной железы составила 30,4% (95% ДИ 23·2-37 · 5) и 10·3% (5·1-15·4), соответственно (HR 0·38, 95% ДИ 0·24-0·60 , р<0·0001)
Добавление абиратерона к лучевой терапии + АДТ: STAMPEDE phase III. Всю историю терапевтической онкологии можно обозвать как оценка целесообразности эскалации/деэскалации лечения. В данном случае речь идет о попытке эскалации комплексного лечения локализованного рака предстательной железы высокого риска добавлением абиратерона.
В мета - анализе двух исследований, суммарно вовлекших к участию 1964 пациентов и посвященных изучению роли абиратерона в рамках комплексного лечения обозначенной группы пациентов, выявлено существенное преимущество от данного варианта эскалации.
К слову, оценивали даже целесообразность добавления энзалутамида к абиратерону. Взгляните сами, что вышло: добавление абиратерона к комплексному лечению (ЛТ + АДТ) локализованного рака предстательной железы высокого риска приводит к преимуществу по множеству конечных точек
При этом, пользы от дополнительного добавления энзалутамида к “триплету уничтожения рака предстательной железы” в виде ЛТ + абиратерон + АДТ, не было.
Апдейт 2. “Триплеты” из АДТ, антиандрогенов и доцетаксела могут рассматриваться как вариант первой линии терапии гормоночувствительного метастатического РПЖ
Бэкграунд. Обратимся к другому сценарию. Ранее мы обсуждали существование нескольких, почти равнозначных вариантов лекарственного лечения ГЧРПЖ в рамках первой линии.
Отсутствие прямых сравнений, сопоставимые результаты исследований делает процесс выбора режима лечения настоящим квестом, и доводит до истерики/вынуждает обращаться к профилю ожидаемой токсичности и доступности препаратов (привет, медицина РФ)
Напоминание о том, как выглядит профиль токсичности при различных схемах терапии первой линии:
Первым поводом для рассмотрения опции “триплетов” при ГЧРПЖ выступает апдейт исследования PEACE 1, в котором оценивалась целесообразность добавления, опять же, абиратерона к схеме АДТ + доцетаксел:
Ранее опубликованные данные вызывали у меня просто бешеный восторг - посмотрите на медианы безпрогрессивной выживаемости:
А совсем недавно вышел апдейт PEACE 1 с результатами общей выживаемости. Ожидаемо, наблюдался бенефит в общей популяции: HR 0.75, 95.1% CI 0.59- 0.95, P = 0.017. Если говорить об абсолютном бенефите, то речь идет о годе жизни: улучшение медианы общей выживаемости с 4.7 до 5.7 лет:
Принципиально важно отметить, что здесь объем опухолевой нагрузки имеет значение:
выигрыш от триплетов в PEACE 1 был убедителен при высоком уровне опухолевой нагрузки (high - risk), в то время как при низкой опухолевой нагрузки выигрыш от триплетов в контексте общей выживаемости был статистически незначим
Вторым вариантом триплета при ГЧРПЖ выступает комбинация АДТ + доцетаксел + даролутамид ARASENS phase III. Как и в PEACE - 1, в ARASENS phase III, выигрыш от триплетов в контексте общей выживаемости тоже убедителен лишь при высокой опухолевой нагрузке:
Кому все - таки могут быть полезны триплеты? Понятное дело, что триплеты позволяют добиться большей безпрогрессивной выживаемости у всех пациентов с ГЧРПЖ. Однако, это достигается ценой ухудшения качества жизни. Было бы здорово, если бы это ухудшение качества жизни хотя бы конвертировалось в увеличение ее продолжительности =- как мы как то уже обсуждали ранее, улучшение общей выживаемости выступает наиболее убедительным аргументом в пользу той или иной схемы лечения:
Результаты ARASENS и PEACE 1 стали важной частью систематического обзора и мета - анализ 10 РКИ (откуда, бл, их столько взялось) с участием 11 тыс пациентов, получавших лечение 1 линии по поводу метастатического ГЧРПЖ.
Высокая опухолевая нагрузка - повод подумать о триплетах из АДТ, доцетаксела и анти - андрогенов (даролутамид либо абиратерон). Но с оглядкой на соматический статус и на то, что преимущество триплетов перед дуплетами из АДТ и анти - андрогенов оказывается менее убедительным (см. график) с точки зрения общей выживаемости. По крайней мере, следует дождаться апдейта ARASENS по выживаемости (PFS. OS) в зависимости от опухолевой нагрузки - пока что такими данными нас балует только PEACE 1
Апдейт 3. PARP - ингибиторы влетают в стандарты лечения кастрационно - резистентного рака предстательной железы. Но только у отдельной группы пациентов.
О этом мы подробно говорили ранее, когда обсуждали апдейты исследований по PARP ингибиторам у обозначенной в заголовке группе пациентов, ссылка тут. Кратко же обозначим, что PARP - ингибиторы (олапариб, талазопариб и пр.) могут рассматриваться для лечения пациентов с мутациями генов BRCA 1, 2, ATM. Однако, наиболее убедительный выигрыш прослеживается для BRCA2 - мутантов.
Апдейт 4. Кабазитаксел выступает более предпочтительной опцией, чем анти - андрогены, у пациенток с КРРПЖ, предлеченных доцетакселом и анти - андрогенной терапией
Заголовок выглядит сумбурно, но сейчас вы поймете о чем речь. В данном абзаце речь о сильно предлеченных (2+ линии) пациентов с кастрационно - резистентным раком предстательной железы, которые получили доцетаксел, а также абиратерон ЛИБО энзалутамид.
В подобной ситуации у нас остается выбор из анти - андрогенов, которые мы еще не использовали, а также кабазитаксел. К слову, кабазитаксел давным давно продемонстрировал преимущество перед митоксантроном (как по мне, считай плацебо) среди пациентов, предлеченных доцетакселом:
Но вот оптимальная последовательность в рамках третьей линии (третьей, вдумайтесь) была неочевидной - до CARD trial.
Ранее кабазитаксел продемонстрировал жирный бенефит в отношении безпрогерссивной радиологически - подтвержденной выживаемости перед анти - андрогенами: (HR 0.54, 95% CI 0.40-0.73, P < 0.001; медианы - 8.0 против 3.7 месяцев). В отношении общей выживаемости бенефит был менее красноречивым, но статистически и клинически значимым:
Почему результаты, ставшие известными еще в 2019 году, лишь сейчас заставили наших европейских коллег рассматривать именно кабазитаксел как опцию третьей линии лечения метастатического РПЖ - не знаю, не спрашивайте. ESMO вообще крайне неохотно и редко обновляет свои гайдлайны - в этом отношении они похожи на клинрекомендации МЗ РФ
Апдейт 5. Радионуклиды в поздних линиях: 177Lu - PSMA 617 выступает достойной опцией лечения в силу улучшение выживаемости пациентов
Основанием для данной рекомендации выступают результаты VISION trial, где данный радионуклид сравнивался с поддерживающей терапией (BSC) у предлеченных пациентов с КРРПЖ (получивших таксаны и один из вариантов анти - андрогенной терапии)
Сам вариант лечения весьма оригинальный. Давным давно стало известно, что мембранный простат - специфический антиген - частый атрибут опухолевых клеток РПЖ. Накоплены данные о неблагоприятном прогностическом значении экспрессии PSМA в клетках РПЖ (при кастрационной резистентности):
PSМA выполняет функцию глутамат - карбоксипептидазы. Есть даже данные, свидетельствующие о том, что PMSA способствует эксплуатации внутри опухолевых клеток Pi3K - AKT - каскада(через воздействие глутамата на mGluR1 - рецептор) - важного инструмента “выживания” клетки:
За счет наличие такой специфической мишени, можно обеспечить доставку радиоизотопа - лютеция 177, который пытается уничтожить клетки РПЖ путем образования дефектов в структуре их ДНК.
Ну и пожалуй хватит...