Метаболизм этанола

Метаболизм этанола

https://t.me/medach

Несмотря на прогресс в изучении действия этанола на организм и появление всеобщего доступа к этой информации, проблемы, связанные с употреблением алкоголя, никуда не исчезли, и этиловый спирт до сих пор бьет по здоровью жителей планеты и, как следствие, по экономике государств. Говоря об искусстве, очень сложно сходу назвать и десяток фамилий, среди которых не будет ни одного алкоголика, и очень легко будет вспомнить пострадавших от зеленого змия. Отношения между культурой и спиртом слишком давние и слишком уж сложные, чтобы о них вообще разговаривать, а в нашем формате и подавно, так что обсудим осязаемые и практически бесспорные моменты. 


Этанол, обладая удобной структурой, позволяющей растворяться как в воде, так и в жирах, замечательно всасывается клетками пищеварительного тракта: 20% из всего объема поглощается клетками слизистой желудка, 80 % — верхними отделами тонкого кишечника. Скорость абсорбции зависит от множества факторов. Так как алкоголь попадает в клетки путем простой диффузии, здесь очевидна роль градиента концентраций: этим объясняется больший эффект от единовременного принятия высокоградусного напитка, в сравнении с эквивалентной дозой, но растянутой во времени. На основании этого становится ясна и роль активности кровообращения желудочно-кишечного тракта. Если оно в силу каких-то причин нарушено, алкоголь не будет своевременно «вымываться» из конкретной области, увеличивая локальный градиент, и всасывание будет замедлено. 

В силу того, что алкоголь наиболее активно всасывается в двенадцатиперстной кишке, при употреблении этанола не на голодный желудок опустошение последнего будет осуществляться реже, чем при принятии натощак, и таким образом концентрация в просвете в момент времени будет ниже, и, соответственно, и скорость всасывания. 

Повреждения слизистой также негативно скажутся на поступлении алкоголя в кровоток, к тому же спирт имеет сильные раздражающие свойства и в высоких концентрациях вызывает спазм гладкой мускулатуры и повышение секреции слизи. Уменьшение кровотока и спазм могут быть вызваны также эмоциональным возбуждением. 


Общая схема окисления этанола


Таким образом в напитке с «идеальным градусом», учитывая предыдущие замечания, процентное содержание действующего вещества будет находиться в пределах от 20 до 30%, а скорость всасывания будет максимальной еще и при условии употребления горячительного в покое. 

Организм и этанол

Биотрансформация этанола начинается уже в клетках слизистой, хотя объем ее вклада в суммарный метаболизм до сих пор обсуждается. Тем не менее, присутствующая в клетках желудка алкогольдегидрогеназа (АДГ) окисляет этанол до ацетальдегида. Вероятно, этот процесс также объясняет более низкое повышение концентрации алкоголя в крови при принятии спирта не на голодный желудок. Аспирин и салицилат оказывают мощное ингибирующее действие на АлДГ и АДГ в печени, но также и ингибируют АДГ желудочно-кишечного тракта, тем самым увеличивая концентрацию алкоголя в крови. 

Поступив в кровь, этиловый спирт в растворенном состоянии распределяется по всему организму, преимущественно попадая в хорошо кровоснабжаемые участки с высоким процентным содержанием воды, к которым, к примеру, относятся головной мозг и мышцы. У женщины объем распределения алкоголя ниже, в силу более развитой подкожно-жировой клетчатки, т. е. отношения жир/вода, и поэтому при приеме эквивалентных доз (одинаковое отношение г спирта/кг массы тела) представителями обоих полов концентрация этанола в крови у женщин возрастает выше. Предполагается, что здесь играет роль и более выраженный эффект первого прохождения у мужчин в силу более высокой активности у них АДГ желудка. 

От двух до пяти процентов поступившего спирта выводится в неизмененном виде через почки, легкие и потовые железы, но большая часть (~90 %) превращается в ацетальдегид. Это осуществляется тремя путями: главную роль играет окисление под действием НАД-зависимой алкогольдегидрогеназы печени. На втором месте находится окисление с помощью некоторых представителей суперсемейства цитохромов Р450, наблюдаемое в печени (т. н. микросомальная этанол-окисляющая система, МЭОС), где восстанавливаться будет уже НАДР+. И самый незначительный вклад вносит окисление в ЭПР, осуществляемое каталазой. Небольшой процент спирта метаболизируется, не окисляясь: происходит конъюгация с жирными кислотами, фосфолипидами, сульфатами и глюкуроновой кислотой, образуя эфиры. Продукты, такие как фосфатидилэтанол, этилсульфат, этилглюкуронид и другие, имеют большой период полураспада и могут служить весьма точными маркерами алкоголизма. 

Образовавшийся в ходе реакции токсичный ацетальдегид тут же в печени при участии альдегиддегидрогеназы (АлДГ) окисляется до уксусной кислоты, которая далее претерпевает дальнейшие превращения, образуя ацетил-КоА, одно из важнейших соединений в метаболизме клетки, который может попасть в ЦТК, пойти на синтез кетоновых тел или триглицеридов. Но альдегид также может — и попадает — в ЦНС, конъюгирует с дофамином и серотонином, результатом чего служит образование продуктов, обладающих опиоидоподобным действием, что, вероятно, играет роль в возникновении зависимости. 


Биохимия этанола

Теперь же поподробнее о каждом этапе. Как известно, склонность конкретного человека к алкоголизму напрямую зависит от активности ферментов, метаболизирующих этанол. Известно семь генов, кодирующих субъединицы пяти классов АДГ: ADH1A, ADH1B, ADH1C, ADH4, ADH5, ADH6, и ADH7, и все они находятся на длинном плече четвертой хромосомы. Первые три из них, как показывают исследования, кодируют белки, участвующие в метаболизме алкоголя в печени. Чем выше активность конкретного фермента, тем быстрее спирт окисляется в ацетальдегид, ответственный за появление известных практически каждому симптомов похмелья вроде головной боли и тошноты. Эпидемиологические исследования подтверждают точку зрения, что обладатели аллелей, кодирующих более активные формы АДГ, менее склонны к алкоголизму, и разница ощущается даже в случае гетерозигот. Жители Азии более склонны к развитию алкоголизма, обладая самым активными аллелями генов ADH1B и ADH1C, что активно использовалось европейцами различных национальностей в разные исторические периоды. 

АДГ имеют очень низкую константу Михаэлиса, другими словами, концентрация этанола, при которой скорость окисления равна половине от максимальной, чрезвычайно низка — около одного миллимоля на литр, что при употреблении обычных напитков достигается фактически сразу. Таким образом, реакция имеет нулевой порядок, и скорость её, фактически, максимальна в любой период времени. К этому стоит присовокупить и тот момент, что активность фермента никак не изменяется при длительном употреблении алкоголя. К МЭОС относятся несколько Р450: CYP2E1, CYP1A2 и CYP3A4, которые помимо этанола окисляют и другие ксенобиотики. Эта система актуальна при высоких концентрациях спирта, Км её равна 10 ммоль/л. К тому же длительное принятие спирта индуцирует транскрипцию генов белков, задействованных в МЭОС, таким образом, количество Р450 у алкоголиков становится выше. Предполагается, что именно эта система вносит основной вклад в развитие алкогольной гепатотоксичности в силу выработки АФК в процессе окисления. 

Существует три класса альдегиддегидрогеназ, кодирующихся разными генами: представители первого находятся в цитозоле и обладают высокой константой Михаэлиса, второго — в митохондриях, причем некоторые из них располагаются в мембране и обладают высокой Км, а другие же — в матриксе, и имеют низкую Kм. Третий класс АлДГ тоже присутствует в матриксе. АлДГ, так же как и АДГ — НАД-зависимые ферменты, и, соответственно, на реакцию оказывает влияние отношение НАД/НАДН. Еще один характерный момент: при алкоголизме активность АлДГ снижается, таким образом сильнее повышается концентрация ацетальдегида и наблюдается больше побочных явлений от принятия спиртосодержащих напитков. И так же, как и в случае с алкогольдегидрогеназами, существует несколько форм ферментов, что наследуется генетически. Только здесь ситуация обратная: чем фермент активнее, тем более вероятно возникновение зависимости. 



Источники: 

1. Cederbaum A. I. Alcohol metabolism //Clinics in liver disease. – 2012. – Т. 16. – №. 4. – С. 667-685. 

2. Wall T. L., Luczak S. E., Hiller-Sturmhöfel S. Biology, genetics, and environment: underlying factors influencing alcohol metabolism //Alcohol research: current reviews. – 2016. – Т. 38. – №. 1. – С. 59. 

3. Kent W. The pharmacokinetics of alcohol in healthy adults. – 2012. 

4. Marek E., Kraft W. K. Ethanol pharmacokinetics in neonates and infants //Current Therapeutic Research. – 2014. – Т. 76. – С. 90-97.