Майкл Холл: привет, mTOR!
Биомолекула
Из полинезийской грязи в фармы князи
Рапамицин выделили в 1972 г. из Streptomyces hygroscopicus, найденного в образце почвы, которую собрали в 1965 г. во время канадской экспедиции по поиску новых продуцентов противомикробных веществ на остров Пасхи (по-местному, Рапа Нуи). Вещество оказалось антибиотиком-макролидом, но обладало сильным иммуносупрессорным действием, поэтому разработка лекарств на его основе была заморожена. Как и сами стрептомицеты, попавшие в домашний холодильник первооткрывателя вещества!
Трансплантология
Однако подавляющие иммунитет свойства антибиотика пришлись очень кстати американским трансплантологам Томасу Старзлу и Рою Калну: им как раз нужно было выключить иммунную систему, чтобы пересаженные органы не отторгались. Американцы вернули рапамицин в разработку. В 1999 г. FDA одобрило препарат как иммуносупрессор при трансплантации. А потом эти хирурги вошли в историю как пионеры современной трансплантологии!
Читать больше про трансплантологию
Рапамицин — молекула-швейцарский нож
Рапамицин стали активно использовать при пересадке печени и почек. И неожиданно обнаружили, что препарат еще и предотвращает развитие рака — исключительная мультифункциональность! Но это было еще не все... И, возможно, тайное так и не стало явным, если бы не швейцарцы. В лаборатории Майка Холла в Базеле решили изучить действие человеческих лекарств на дрожжи. О, чудо: в тестах рапамицин затормозил клеточный цикл грибов на G1-фазе! Далее нашли 2 спонтанных мутанта, устойчивых к рапамицину. И, согласно дрожжевой номенклатуре, ген-кандидат назвали «Target of Rapamycin». 23 августа 1991 г. в Science появляется TOR. Пока как генетический локус!
Экзотический ученый
Кстати, сам Майкл Холл, как и изучаемый им рапамицин, был из мест весьма экзотических: он родился в Пуэрто-Рико, детство провел в Перу и Венесуэле. Затем уехал учиться в США и в 1981 г. получил PhD в Гарварде. Холл в свое время был поражен работами Жакоба и Моно и даже отправился на стажировку в Институт Пастера. А в 1987 г. он обосновался в Швейцарии, где создал свою лабораторию.
Легким движением руки
После открытия локуса лаборатория Холла хотела узнать больше о продукте гена TOR. Группе удалось выяснить, что это серин-треониновая киназа, а устойчивость к рапамицину ей придают миссенс-мутации. В 1994 г. гомолог дрожжевого TOR нашли у млекопитающих, и он получил название mammalian TOR (или mTOR)! Правда, позже оказалось, что TOR — крайне консервативный блок регуляции у эукариот: на минуточку он имеется даже у растений! Тогда в срочном порядке решили аббревиатуру mTOR переквалифицировать в mechanistic TOR. Но вопрос оставался на повестке: что же делает эта киназа?
Строительная компания клетки
Холл занялся проблемой. Сначала его команда думала, что TOR контролирует клеточный цикл, но к 2000 г. стало понятно, что на самом деле киназа — регулятор роста. Оказалось, две мутации у дрожжей возникают в 2 разных генах TOR1 и TOR2. Продукты этих генов могут образовывать два белковых комплекса, известных как TORC1 и TORC2, с различными функциями и составом. А вот у животных ген TOR один, и он входит в состав сразу обоих комплексов.
Инсулину вTORит!
mTOR реагирует на молекулы питательных веществ (особенно аминокислот), инсулин, факторы роста, гипоксию. При этом Комплекс 1 запускает бурную клеточную стройку: активирует транскрипцию, биогенез рибосом, биосинтез белков, липидов, пиримидинов. А вот mTORC2 вовлечен в ответ на стресс и управляет цитоскелетом. Суммарно, mTOR на пару с инсулином координирует рост клетки с наличием еды! Причем TOR-сигналинг — древний, а инсулиновая система — поздняя надстройка.
Разобраться с темой подробнее можно тут
«Самоедство»
А еще в серии мощных работ на модельных организмах, таких как дрожжи, нематоды и дрозофилы, было замечено, что ингибирование комплекса mTORC1 или нижележащих сигнальных путей, увеличивает продолжительность жизни! Дело в том, что mTORC1 подавляет аутофагию — полезнейший механизм самоедства и избавления от клеточного мусора. Благодаря этому сегодня mTOR — модная мишень для борьбы со старением. Логично предположить, что замедлить его можно, принимая... рапамицин?!
Эликсир молодости
Да, правда! Молекулу даже относят к так называемым миметикам ограничения калорий (CRM), группе соединений, которые симулируют голодание — оно в умеренных масштабах, как показано, имеет целебный эффект. Однако сам рапамицин в качестве эликсира молодости все-таки не подходит: у него сильные побочки. Поэтому для геропротекции разрабатывают более мягкие и таргетные аналоги — рапалоги!
Ну, а что наш именник? Мистер Холл за свои прорывные работы в 2017 г. получил престижную премию Ласкера и теперь периодически фигурирует в списке кандидатов на Нобелевку. Съедим же кусочек TORта за его здоровье!