PI3K-ИНГИБИТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Автор: Полина Петрова

Администратор: Полина Наймушина

Редактор: Алина Рассолова

Фактчекер: Гузель Рафикова

Верстальщик: Анастасия Алексеева

Обнаружение мутации в гене PIK3CA вызывает двойственные чувства у онколога. С одной стороны, у нас появляется таргетируемая мутация – еще одна возможная терапевтическая опция, а с другой – более неблагоприятный прогноз.  

Мутации в гене PIK3CA встречаются у 28-46% пациенток с HR-позитивным HER2-негативным метастатическим раком молочной железы (РМЖ). 

Мутация приводит к  активации фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), которая запускает каскад PI3K/Akt/mTOR, обеспечивающий основные функции опухолевой клетки: рост, пролиферацию, дифференцировку и поддержание жизнеспособности. 

В исследовании SAFIR-02 было показано, что мутации в гене PIK3CA связаны с химиорезистентностью и неблагоприятным прогнозом: более низкие показатели общей выживаемости (ОВ) в данной подгруппе больных – медиана ОВ 19,6 месяца в подгруппе пациентов с мутацией PIK3CA против 23,5 месяца в подгруппе без мутации (p=0,04). 

Что у нас есть на сегодняшний день?

Согласно клиническим рекомендациям, назначение PI3K-ингибитора алпелисиба показано пациенткам с распространенным гормонозависимым HER2-негативным раком молочной железы при наличии мутаций PIK3CA с прогрессированием на фоне моно- или комбинированной эндокринотерапии (ЭТ).

Да кто такой этот ваш алпелисиб?

Алпелисиб – пероральный специфичный ингибитор каталитической α-субъединицы PI3K, участвующей в патологической активации молекулярного каскада PI3K-mTOR-Akt.

Важно напомнить, что эндокринная терапия является основной опцией для лечения пациентов с гормонозависимыми подтипами РМЖ. 

В рандомизированном исследовании 3 фазы SOLAR-1 алпелисиб в комбинации с ЭТ – фулвестрантом (селективным деструктором эстрогеновых рецепторов) сравнивался с фулвестрантом в комбинации с плацебо. 

SOLAR-1 trial

В исследование включались пациенты, соответствующие следующим критериям:

• прогрессирование во время проведения (нео)адъювантной эндокринотерапии или в срок менее 1 года после её завершения – 1 линия терапии распространенного HR+ HER2- РМЖ;
• прогрессирование на эндокринотерапии по поводу распространенного заболевания – 2 линия терапии HR+ HER2- РМЖ. 

В исследование были включены 2 когорты пациентов: с мутацией PIK3CA (PIK3CA mut) и без мутации (PIK3CA wt). Первичной конечной точкой исследования стала оценка показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП) в подгруппе пациентов PIK3CA mut. 

При сроке наблюдения в 20 месяцев в когорте пациентов с мутацией PIK3CA медиана ВБП составила 11 месяцев в группе алпелисиб+фулвестрант vs 5,7 месяца в группе плацебо+фулвестрант. Различия были статистически значимыми. В когорте пациентов без мутации значимых различий обнаружено не было (7,4 месяца в группе алпелисиба vs 5,6 месяца в группе плацебо). 

В 2021 году были опубликованы результаты по общей выживаемости (ОВ). Дельта медианы ОВ составила 7,9 месяца что оказалось статистически не значимо. 

ВБП у пациентов с мутацией PIK3CA. 

Что не так с исследованием SOLAR-1?

Набор участников в клиническое исследование III фазы SOLAR-1 начался в середине 2015 года, вскоре после того, как FDA выдало ускоренное разрешение на применение палбоциклиба (CDK4/6-ингибитор) в сочетании с ингибиторами ароматазы (эндокринотерапия) в качестве первой линии терапии метастатического HR-положительного РМЖ. В силу этих обстоятельств только 5,9% пациенток из когорты с мутацией PIK3CA получали ингибитор CDK4/6 до включения в исследование SOLAR-1. Данный факт является серьезным bias, так как невозможно достоверно понять, будет ли применение алпелисиба настолько же эффективно у пациенток, которые получили CDK4/6-ингибиторы в 1-й линии терапии распространенного РМЖ. 

BYLieve trial: ti overcome limitations

Исследование II фазы BYLieve было направлено на изучение эффективности алпелисиба у пациенток с HR+ HER2- метастатическим РМЖ с мутацией гена PIK3CA после прогрессирования на фоне терапии ингибиторами CDK4/6 в комбинации с ингибиторами ароматазы. В этом исследовании была выделена когорта А, в которой пациентки получали алпелисиб с фулвестрантом после прогрессирования на ингибиторах CDK4/6 с летрозолом (ингибитор ароматазы). Медиана ВБП в этой когорте составила 7,3 месяца, что в два раза превышает медиану ВБП в 3,6 месяца, полученную по данным базы Flatiron Health (США) для других вариантов терапии (химитерапия/эндокринотерапия/эверолимус) у пациентов с мутацией PIK3CA, получавших ранее ингибитор CDK4/6. Медиана ОВ в когорте А исследования BYLieve составила 26,4 месяца, а уменьшение размера опухоли наблюдалось у 71,3% пациентов.

Дизайн исследования BYLieve.

Новенький в классе: исследование INAVO120

В декабре 2023 года на San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) были доложены результаты исследования III фазы INAVO120.  Согласно представленным данным об эффективности тройной комбинации нового ингибитора PIK3CA – инаволисиба в сочетании с CDK4/6 ингибитором палбоциклибом и фулвестрантом, было продемонстрировано увеличение медианы ВБП с 7,3 месяца при приёме только палбоциклиба с фулвестрантом до 15,0 месяца при лечении тройной комбинацией (р<0.0001).

В исследование были включены пациенты с HR-позитивным, HER2-негативным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с мутациями PIK3CA, у которых прогрессирование заболевания произошло во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринотерапии, и которые ранее не получали системной терапии по поводу распространенного РМЖ.

Медиана ОВ в группе с инаволисибом не была достигнута в сравнении с 31,1 месяца в контрольной группе. 

Результаты исследования INAVO120: выживаемость без прогрессирования.

UPD: На ASCO-2024 были доложены результаты по еще одной конечной точке: ВБП-2 – время от рандомизации до прогрессирования на 2 линии терапии. Медиана ВБП-2 составила 24,0 месяца в группе тройной комбинации vs 15,1 месяц в контрольной группе (HR 0.59 [95% CI; 0,42–0,83]). 

INAVO120: ВБП2.

Алпелисиб в сочетании с ингибиторами CDK4/6 при доклинических испытаниях показал высокий профиль токсичности, что привело к отсутствию дальнейших исследований данной комбинации. Успех тройной комбинации с инаволисибом, в том числе приемлемый и управляемый профиль токсичности, с большей вероятностью приведет нас к новому стандарту лечения метастатического PIK3CA mut РМЖ. 

Токсично поведение: чего ждать от PI3K-ингибиторов и как справляться с нежелательными явлениями:

Наиболее частые нежелательные явления 3/4 степени при применении алпелисиба –  гипергликемия (36.6%) и сыпь (9.9%). В соответствии с рекомендациями по поддерживающей терапии RASSC, перед началом терапии алпелисибом необходимо определение уровня глюкозы плазмы натощак (УГПН) и HbAc. Во время лечения алпелисибом следует контролировать уровень глюкозы в крови и/или УГПН. 

Сыпь – частое явление при лечении ингибиторами PI3K. Ингибирование PI3K/Akt сопровождается периваскулярным дерматитом, на фоне которого возникает макулопапулёзная сыпь, зуд и сухость кожи. Описывают 2 типа токсического действия алпелисиба на кожу: 

• симптомная сыпь по типу крапивницы, напоминающая кожную реакция гиперчувствительности:

– почти всегда имеются симптомы (зуд, покраснение, чувство напряжения и/или жжения);

– возникает вследствие высвобождения гистамина, может отвечать на лечение антигистаминными препаратами, возможен эффект от их профилактического назначения.

• Макулопапулёзная сыпь со спонгиозом (межклеточный отек эпидермиса):

–  может быть шелушение, но часто бессимптомная;

–  не опосредована высвобождением гистамина, следовательно, лечение антигистаминными препаратами неэффективно, но есть эффект от кортикостероидов. 

Коротко о главном:

1. Мутации в гене PIK3CA связаны с химиорезистентностью и неблагоприятным прогнозом.
2. Алпелисиб – пероральный специфичный ингибитор каталитической α-субъединицы PI3K, продемонстрировал свою эффективность в отношении увеличения медианы ВБП в исследовании SOLAR-1.
3. Тройная комбинация нового PI3K-ингибитора инаволисиба с паблбоциклибом и фулвестрантом – возможный стандарт лечения метастатического PIK3CA mut РМЖ в будущем. 
4. Наиболее частые нежелательные явления 3/4 степени при применении алпелисиба – гипергликемия (36,6%) и сыпь (9,9%). 

Что ещё почитать?

1. Zhu K, Wu Y, He P, et al. PI3K/AKT/mTOR-Targeted Therapy for Breast Cancer. Cells. 2022;11(16):2508. Published 2022 Aug 12. doi:10.3390/cells11162508
2. Verret B, Cortes J, Bachelot T, Andre F, Arnedos M. Efficacy of PI3K inhibitors in advanced breast cancer. Ann Oncol. 2019;30(10):x12-x20. doi:10.1093/annonc/mdz381
3. Первые результаты исследования 3 фазы INAVO120 – статья от RUSSCO.
4. Энергия SOLAR-1 – статья от RUSSCO.