Изменения скелетных мышц на молекулярном и клеточном уровнях в ответ на тренировочные нагрузки 

Изменения скелетных мышц на молекулярном и клеточном уровнях в ответ на тренировочные нагрузки 


Сокращение постмитотических многоядерных мышечных клеток, формирующих синцитий, даёт людям возможность выполнять любые задачи, связанные с приложением мышечной силы. Мышечные волокна обладают различными метаболическими характеристиками и сократительными свойствами, а также неодинаковы по длине и диаметру, а самым замечательным их свойством является способность подстраиваться под физиологические (а также патофизиологические) изменения организма, инициируемые сменой функциональной нагрузки на скелетную мускулатуру. Такая пластичность подразумевает удлинение или укорочение мышечных волокон, их утолщение/утончение, а также регуляцию генетических механизмов, детерминирующих тип мышечных волокон. Объём и вид осуществляемых в мышечной ткани перестроек зависит от молекулярного и клеточного ответа, определяемого сочетанием внешних раздражений, к которым относятся и тренировочные нагрузки. 


В продолжение постов по изменениям в скелетной мускулатуре, отвечающим различным типам нагрузки, хотелось бы ещё немного углубиться в молекулярные основы данных процессов, чтобы приблизиться к пониманию того, как именно происходит тренировка мышц и прирост мышечной силы. В связи с этим хотелось бы начать с того, что для того, чтобы мочь формулировать эффективные и индивидуальные тренировочные рекомендации, необходимо знать, какие механико-биологические условия к какой реакции мышечной ткани ведут, а также причинно-следственные взаимосвязи клеточного ответа со структурной, сократительной и метаболической адаптацией мышц. Кроме того, важно понимать, к какому функциональному эффекту приводит данная адаптация. Таким образом, необходимо уловить связи между внешним раздражением, адаптацией и результирующим эффектом. Для этого обязательным является понимание качественных и количественных показателей тренировочных нагрузок. Однако литература по данному вопросу нередко противоречива, и на деле часто неверно интерпретируемые результаты ведут к столь же неверным выводам. 


В силовом тренинге нагрузка, как правило, определяется степенью противодействия оказываемой нагрузке, количеством подходов и повторов в каждом подходе, паузами между подходами, количеством тренировок в неделю и их длительностью. Однако только этих показателей недостаточно. Помимо них влияние на скелетные мышцы оказывают также анатомические особенности конкретного человека, обуславливающие его индивидуальное исполнение упражнения, тип и режим мышечного сокращения в каждом повторении, как и длительность повторения, паузы между ними, полная продолжительность мышечного напряжения, охват групп мышц в выполняемом движении, выполняется ли упражнение до «отказа». 


Структурные изменения, ведущие к увеличению мышечной силы, имеют двойную — нейро-мышечную — природу. Нервная составляющая заключается в том, что тренировочный процесс оказывает влияние на величину кортикальных полей, вовлечённых в выполнение какого-либо определенного движения. Также нервный компонент можно охарактеризовать как синхронизацию между моторными единицами (функциональные единицы скелетных мышц; мышечные волокна + иннервирующий их мотонейрон), выполняемой нагрузкой и специфической типу нагрузки адаптацией. Кроме того, во время тренировки происходит научение координации активности мышц, непосредственно участвующих в выполнении движения, вместе с мышцами, необходимыми для обеспечения стабилизации. Это проявляется, в первую очередь, в совпадении по времени наибольшей интенсивности активности необходимых групп мышц и того момента, когда эта активность максимально необходима для эффективного выполнения движения (например, максимальная активация мышц-агонистов при одновременном сдерживании антагонистов). Именно повышение мышечной активности стоит за подъёмом силовых качеств у начинающих спортсменов, структурные изменения мышечной ткани (например, утолщение мышечных волокон) запускаются несколько позже. К нервному компоненту относятся также перестройки на уровне моторной единицы, среди которых выделяют порог возбудимости мотонейронов, частоту и устойчивость генерируемых импульсов. Мышечные же изменения, связанные с увеличением мускульной силы, характеризуются теми процессами, которые мы рассматривали подробнее в предыдущем посте (например, утолщение мышечных волокон за счёт смены соотношения синтезируемых изоформ тяжёлых цепей миозина (MyHC)). Стоит также отметить, что регуляция толщины мышечных волокон тесно сопряжена с регуляцией их длины, хотя зависимость прослеживается не во всех типах мышц. 


Как можно вспомнить из предыдущего поста, гипертрофия скелетных мышц определяется увеличением размеров мышечных волокон, которое может сопровождаться также увеличением количества клеточных ядер в волокне (но не обязательно). Гипертрофия волокна может происходить как в продольном, так и в поперечном измерении. В отличие от гипертрофии, мышечная гиперплазия представляет собой увеличение количества миоцитов, за счёт чего и происходит увеличение мышцы, однако у людей постнатальное деления клеток, формирующих синцитий, не происходит, а делятся клетки-миосателлиты, располагающиеся на поверхности симпластов. 


Итак, обратимся для начала к тому, какие сигнальные внутриклеточные пути приводят к мышечной гипертрофии. Роль центрального молекулярного переключателя играет протеинкиназа В (PKB). Фосфорилированная активная форма PKB выполняет функцию центрального эффектора анаболических сигналов, препятствуя при этом развитию катаболических реакций. К активации PKB приводит запуск сигнального пути IGF-1/PI3K. Данный путь запускается под действием усиленной мышечной нагрузки вследствие инициируемой экспрессии гена IGF-1 (insulin-like growth factor 1). В мышечной ткани человека различают 3 изоформы IGF-1: IGF-1Ea, IGF-1Eb, IGF-1Ec (механический фактор роста; mechanogrowth factor, MGF). MGF представляет собой специфическую изоформу IGF-1, реагирующую на механические воздействия, и имеет ключевое значение для мышечной гипертрофии. Синтезированный IGF-1, действуя по ауто- или паракринному механизму, связывается с соответствующими рецепторами (IGFR), что вызывает конформационные изменения в тирозинкиназных доменах рецепторов. Как следствие, происходит транс-фосфорилирование рецепторов, а затем и фосфорилирование IRS-1 (insulin receptor substrate 1). IRS-1, в свою очередь, активирует PI3K (фосфоинозитид-3-киназа), результатом чего становится продукция фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатов и активация PKB с помощью 3-фосфоинозитидзависимой киназы (3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1, PDK1). Эффективность специфического для мышечной ткани IGF-1 зависит от степени связывания с IGFR, что находится под контролем IGF-1 связывающих белков, способных облегчать связывание IGF-1 с рецептором или препятствовать этому. 


Также передача сигналов, ведущих к мышечной гипертрофии, осуществляется по путям, начинающимся с активации протеинкиназы В: PKB/mTOR и PKВ/GSK3β. Активация обоих путей приводит к выраженной гипертрофии мышц вследствие повышения интенсивности биосинтеза белка. Активация mTOR (mammalian target of rapamycin; мишень рапамицина млекопитающих) после фосфорилирования PKB может повлечь за собой два варианта развития событий, каждый из которых имеет результатом усиление трансляции мРНК. Первый вариант заключается в активации посредством mTOR рибосомальной протеинкиназы S6, способствующей процессу трансляции. Второй вариант подразумевает сдерживающее влияние mTOR на активность PHAS-1 (репрессор трансляции; осуществляет своё влияние на процесс трансляции за счёт ингибирования эукариотического фактора инициации трансляции — eIF-4E). Действуя же по пути PKВ/GSK3β, фосфорилированная протеинкиназа В ведёт к инактивации GSK3β (glycogen synthase kinase 3 beta), так как в активной форме эта киназа гликогенсинтазы блокирует проведение трансляции на матрице мРНК. 


Помимо положительных активирующих сигналов, способствующих своей активностью мышечной гипертрофии, хотелось бы упомянуть и о роли негативных регуляторов роста мышечной ткани. Миостатины (иначе также называют фактором роста и дифференцировки 8), относящиеся к семейству белков TGF-β (transforming growth factor-β), выполняют функцию торможения клеточного цикла миобластов в период перехода от G1- до S-фазы. Руководит данным влиянием единственный ингибитор Cdk2 (циклинзависимая киназа 2; cyclin-dependent kinase 2) — миостатин р21. Также миостатины препятствуют дифференцировке миобластов за счёт снижения экспрессии MyoD/миогенина. Мутации в гене миостатина, приводящие к утрате реализации его функций, вызывают крайне выраженный рост мускулатуры, что не раз было продемонстрировано в экспериментах с некоторыми видами крупного рогатого скота. Также в 2004 г. был зафиксирован примечательный случай мутации в гене миостатина, ведущей к выпадению его влияний, у маленького мальчика. Замеры обхвата бедра показали результат, превышающий стандартные средние размеры в >7 раз. Однако подобные мутации встречаются у людей очень редко. Более того, наблюдаются полиморфизмы гена миостатина без каких-либо влияний на особенности мышечной ткани. Хотя не исключено, что какие-то небольшие изменения в генах миостатинов, не приводящие к глобальным изменениям структуры ткани, всё же могут давать вклад в склонность мышц к большей чувствительности в ответ на нагрузки, а значит и в более высокие показатели мышечной силы. 


Говоря о гипертрофии мышц, хочется также немного подробнее вспомнить о роли клеток-миосателлитов. Они располагаются между базальной мембраной и сарколеммой мышечных волокон. Именно за счёт этих клеток происходит регенерация мышечной ткани после повреждений. Покоящиеся миосателлиты активируются непосредственно травмированием мышцы. В ответ на повреждение эти клетки начинают активно пролиферировать, а затем сливаются с остатком повреждённого мышечного волокна, а также друг с другом, формируя новые мышечные волокна. Клетки-сателлиты приводятся в активное состояние также под влиянием тяжёлой мышечной работы. В ходе тренировки, когда мышцы подвергаются изолированной работе, постоянному растяжению и сокращению, противодействуя тяжелому весу, происходят микроповреждения мышечных волокон. Такие микротравмы вызывают развитие процесса, сходного с воспалительным, в ходе чего в зону повреждения активно мигрируют нейтрофильные гранулоциты и макрофаги. Инфильтрирующие мышечную ткань провоспалительные клетки, а также повреждённые мышечные волокна ведут к активному синтезу факторов роста, которые регулируют пролиферацию и дифференцировку миосателлитов. В экспериментах in vitro цитокины (в частности, HGF — фактор роста гепатоцитов) проявляли своё влияние на миосателлиты. Также было подтверждено, что на ранних стадиях регенерации повреждённые ткани продуцируют HGF в объёме, прямо пропорциональном степени повреждения. Не обходится пролиферативная активность миосателлитов и без влияния пути IGF-1/PI3K/PKB, который имеет одним из результатов инактивацию фактора транскрипции FOXO1 (forkhead box protein O1) путем фосфорилирования, что способствует усилению синтеза белка. Стоит также отметить, что, вероятно, эффект IGF-1 на миосателлиты зависит от каждой конкретной изоформы. 


На этом пока предлагаю остановиться, чтобы переработать информацию и лучше ознакомиться с литературой. В следующем посте обратимся к реакциям на мышечные нагрузки, происходящим на уровне моторной единицы. 


Источники: 

vk.cc/6tDfY0 — Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) Inversely Regulates Atrophy-induced Genes via the Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt/Mammalian Target of Rapamycin (PI3K/Akt/mTOR) Pathway, 2005 

M. Toigo Trainingsrelevante Determinanten der molekularen und zellulären Skelettmuskeladaptation, Schweizerische Zeitschrift für „Sportmedizin und Sporttraumatologie“, 2006 

vk.cc/6tD8sm — Human myostatin negatively regulates human myoblast growth and differentiation, 2011