генетический детектив

недавно познакомилась с человеком, у которого болезнь Бехтерева. но у него нет гена HLA-B27 — того самого виновника торжества в подавляющем большинстве случаев. история меня зацепила, потому что я сама являюсь счастливой обладательницей аутоиммунного заболевания. я, разумеется, решила расследовать это подробнее...

Душноватый блок про методологию

...схематоз такой: сырые данные, скачанные с сайта Генотека, сначала проходят импутацию. это как бы статистическое заполнение пробелов на основе терабайтов усредненной инфы про других людей, и из 700 тысяч исходных маркеров, отданных Генотеком, на выходе получается ~300 миллионов вариантов с заполненными пробелами. это бэйсик процедура и я её исполняю на стороннем сервере, а потом прогоняю все 50 гигабайт инфы через свой локальный анализатор: он сверяет найденные варианты с базой ClinVar (NCBI, скачанная локально, hg38), применяет жёсткие фильтры качества импутации (R² ≥ 0.3, достоверность генотипа GP ≥ 0.90), и по тематическим панелям собирает отчёты. редкие варианты с MAF < 1% помечаются отдельно и требуют лабораторного подтверждения.

В «Докторе Хаусе» этого не было

что вообще такое болезнь Бехтерева aka анкилозирующий спондилит? это когда иммунная система начинает атаковать собственные суставы позвоночника. воспаление, боль, а в тяжёлых случаях позвоночник постепенно «замуровывается» в костную массу; отсюда же название «бамбуковый позвоночник». болеют чаще мужчины, часто молодые, и диагноз ставят в среднем через 7–10 лет от первых симптомов, потому что воспалительную боль в спине легко списать на всё что угодно.

главный генетический маркер: HLA-B27, и у 90% пациентов он есть. риск заболеть бехтеревым с этой вариацией в десятки раз выше, чем без него. однако у 10% заболевших HLA-B27 — отрицательный. вот именно этот закрытый клуб избранных меня и заинтересовал.

Расчехляем геном

у меня есть своя ДНК-панель по бехтереву, которая состоит из 224 вариантов. варианты прогоняются через мои импутированные данные. запускаю npm run analyze. жду и смотрю результат.

первое что ищу — HLA-B27. проверяю все таггирующие SNP: rs4349859, rs116488202, rs13202464. выясняю, что HLA-B27 — отрицательный! при этом качество данных крайне достоверно.

кстати, Клод передаёт, что мой ген HLA-B представлен сочетанием двух красивых средиземноморских аллелей... спасибо, очень поэтично!

кароче! это хорошая новость номер один. классический тяжёлый бехтерев с бамбуковым позвоночником у меня генетически крайне маловероятен из-за отсутствия патогенного варианта. если бы я пришла к ревматологу с болью в спине, тест предсказуемо вышел бы отрицательным.

Не всё так просто, красавица

свежая новость для всех ипохондриков: оказывается, существует HLA-B27-негативный аксиальный спондилоартрит (axSpA). это более мягкая форма, но вполне реальная. и под неё тоже есть GWAS-маркеры, которые учёные-дрочёные изучают уже лет 15.

смотрю на связанные с этим находки:

**ERAP2 rs10044354 — гомозигота.** фермент который «нарезает» пептиды перед проверкой иммунной системой. второй по значимости маркер после HLA-B27 в крупных когортах. без HLA-B27 он очередной выпердыш эволюции, в своё время помогавший выжить во время эпидемии чумы Yersinia pestis.

фан факт: у меня он в двойной копии (я гомозигота!), и вне суставов это свирепый защитник: нарезает вирусные пептиды под остальные мои HLA так, что Т-клетки сносят инфекции на корню. последний раз я болела ОРВИ в январе 2014 года, без рофла.

**RUNX3 — двойная гомозигота** (rs4648889 + rs6600247). управляет Т-клетками которые при axSpA атакуют суставы позвоночника. у меня оба варианта, оба в гомозиготе — это четыре аллеля риска из четырёх возможных. генетический фулл-хаус, поздравления принимаю на карту!

**ANTXR2 rs10865331 — гомозигота.** ген назван в честь рецептора сибирской язвы. по факту регулирует ферменты перестройки хряща. при сбое хрящ разрушается быстрее чем надо. окей!

**и вот главная находка — IL6 + STAT3-ось.**

IL6 rs1800795 — гомозигота. это значит мой организм производит IL-6 (главный провоспалительный цитокин) гораздо щедрее, чем нужно. IL-6 это такая штука, которую блокируют тоцилизумабом при ревматоидном артрите и, внезапно, при тяжёлом ковиде. любопытно, что при самой болезни Бехтерева блокада IL-6 в клинических испытаниях провалилась (в отличие от ревматоидного артрита), что лишний раз показывает, насколько у Бехтерева свои особые воспалительные пути и приколы.

плюс региональный сигнал около гена STAT3 — rs2227956, тоже гомозигота. STAT3 это «центральный диспетчер» воспаления, принимает сигналы сразу от нескольких цитокинов и решает что делать дальше. у меня он, судя по всему, работает с энтузиазмом.

Всё переплетено...

у меня аутоиммунный тиреоидит и под атакой иммунной системы оказалась моя щитовидка. и я всегда думала об этом как об отдельной истории. ну, гены щитовидки, ну, PTPN22, CTLA4 — там всё понятно.

но оказывается, IL-6/STAT3-ось активна при обоих заболеваниях (АИТ и Бехтерева) одновременно. щитовидная железа воспаляется —> активируется IL-6 —> STAT3 включается —> и тот же сигнал идёт в суставы. они буквально разговаривают друг с другом через одну молекулу.

плюс есть SH2B3 rs3184504 — один из немногих генов, который стоит одновременно в моей thyroid-панели (прямой маркер АИТ) и в панели бехтерева (аутоиммунный перекрёст-локус). это ген-мост. он как персонаж который появляется в двух сценах детектива и наконец всё связывает. убийца, кстати, садовник.

Мораль: побег от генетики это всегда в финале рваная срака

а делать что в итоге? а как и всегда: сдаём анализы, молимся и надеемся на лучшее!

мой брат болеет сахарным диабетом 1 типа, и это тоже аутоиммунное. SH2B3 rs3184504, между прочим, маркируется как локус риска одновременно для T1D, АИТ, целиакии и ревматоидного артрита. аутоиммунитет в семье — это не совпадение, а, прости хоспаде, полноценная архитектура иммунной системы. когда-нибудь я заставлю всех в семье сдать Генотек и буду как мужик из того мема.

у меня точно есть полигенный воспалительный фон: пять прямых GWAS-гомозигот формируют риск HLA-B27-негативного аксиального спондилоартрита — той самой формы, которая часто не диагностируется годами, потому что стандартный тест на HLA-B27 отрицательный, а рентген ничего не показывает.

Генетическая лотерея. Итоги розыгрыша

представьте что при рождении вам выдали набор карт. у меня карты такие: иммунная система с пониженным порогом срабатывания, гиперактивная воспалительная ось IL-6/STAT3, Th17 без нормального тормоза через IL23R, и несколько гомозиготных вариантов риска по суставам. это не значит что болезнь случится, зато это значит что рельеф у меня специфический. при правильных условиях (стресс, инфекция) иммунная система знает, в какую конкретно сторону ей скопытиться. зато я красивая, хули нам, молодым!

с этими картами я могла выиграть Бехтерева, как у знакомого. могла диабет, как у брата. а могла вообще волчанку, как у пациентов известного сериала! жизнь это удивительная штука, а человеческое тело — баланс триллиардов вероятностей.