#безопасность #побочныеэффекты #фармаконадзор

🔹Прочитал тут на днях высказывание одного автора примерно в таком духе: “надо использовать новые препараты, раз уж они появились, а не выискивать без конца побочные эффекты”. Хммм. Ну что же, значит надо немного рассказать о том, как обеспечивается безопасность лекарств на этапе разработки и как работает система фармаконадзора. В конце будет мини-драма с хорошим финалом.

🔹Начинается всё, конечно, с молекулы-кандидата, которую рассматривают в качестве будущего лекарства — на этот момент шансы выхода на рынок менее 1:1000, а ждать его лет 10. Уже по химической структуре молекулы можно прикинуть, является ли она явно малосовместимой с живым организмом — например, если она сильный окислитель или восстановитель. Далее используют методы компьютерного прогнозирования: можно оценить вероятность связывания этой молекулы с какими-то молекулами нашего организма, влияния на биохимические процессы и так далее. Этот анализ даст нам прогноз желательных и нежелательных эффектов будущего лекарства. Затем наступает этап исследования на клетках и тканях: например, мои коллеги разработали небольшой пептид (короткую цепочку аминокислот), обладающий выраженным антибактериальным действием даже на мультирезистентные бактерии, но при добавлении пептида в образец крови возникал гемолиз — распад эритроцитов, а значит возникает проблема доставки будущего лекарства в организм: в желудке пептиды разрушаются, а инъекции невозможны из-за гемолиза. Следующий шаг — испытания на животных, начиная с нематод и простых позвоночных (например, я работал с очень популярной сейчас в фармакологии аквариумной рыбкой данио рерио), заканчивая млекопитающими (крысы, мыши, кролики, реже крупные млекопитающие и совсем редко обезьяны). На этом этапе становится возможным отследить гораздо больше ранее непредсказанных побочных эффектов, и, что очень важно, оценить риски эмбриотоксичности и тератогенных эффектов (риск нарушения развития плода) — как в случае не только с фавипиравиром, но и сотнями других лекарств. Сам факт наличия такого эффекта не ставит автоматически крест на судьбе препарата, но требует переоценки рисков и введения определенных ограничений.

🔹Пакет документов с полными результатами всех исследований отправляется в национальный контролирующий орган (регулятор), и он дает (чаще не дает) разрешение на начало клинических испытаний на человеке. Первая фаза — первичная оценка фармакокинетики лекарства и его переносимости здоровыми молодыми добровольцами (да, бывают и трагические истории с внезапно выявляемой токсичностью, вплоть до летальной, причем на этапе испытаний на животных токсичность не наблюдалась). Вторая фаза — оценка эффективности и безопасности на как минимум нескольких десятках, чаще сотнях тщательно отобранных пациентов. Третья, сильно упрощая, это вторая фаза, расширенная до нескольких тысяч человек, но реализуемая таким образом, чтобы максимально приблизить применение препарата к условиям реальной жизни.

🔹Теперь регулятор получает полное досье и в течение многих месяцев эксперты оценивают данные по эффективности и безопасности нового лекарства. При благополучном исходе выдается разрешение на медицинское применение препарата, причем нередко регулятор обязывает производителя проводить особый мониторинг безопасности и после начала широкого клинического применения, и существует риск отзыва разрешения, если результаты такого мониторинга не окажутся удовлетворительными. Например, если на фоне приема препарата на 2-3 стадиях испытаний отмечалось повышение уровня ферментов печени, то этот вопрос будет изучаться прицельно.

🔹К сожалению, все эти предосторожности не дают полной гарантии от выявления неожиданного, непрогнозируемого побочного эффекта, в том числе и серьезного. Такое может случиться как при слабом контроле за проведением доклинических и клинических испытаний, так и в силу относительной редкости эффекта. Например, среди препаратов для лечения эпилепсии, у ретигабина уже после регистрации был выявлен эффект в виде устойчивого синего окрашивания кожи, сетчатки и слизистых, у вигабатрина — сужение полей зрения, у фельбамата — тяжелой апластической анемии. Такие эффекты выявляются с помощью системы сообщений о новых и/или серьезных побочных эффектах: например, в Норвегии каждый пациент, фармацевт или врач может с помощью электронной формы заполнить такое уведомление и отправить в национальный регулятор. Подобная система есть, разумеется, и в России, но есть отличия.

🔹Закончу напоминанием о великой Фрэнсис Келси и предотвращенной ею трагедии. Фармаколог и врач, Фрэнсис Келси была в 1960 году нанята Американским агентством по лекарственным средствам для работы в группе 11 специалистов, оценивавших регистрационные досье новых лекарств (сейчас таких экспертов в FDA сотни). Одно из первых полученных ей досье касалось талидомида — препарата, уже 3 года к тому моменту продававшегося без рецепта в Германии против тошноты у беременных, и разрешенного к применению в 20 странах Европы. Руководство и фирма торопили и даже довольно жестко давили: ну, всё же понятно, вон полмира применяют, давай уже, что ты тянешь. Келси протянула 2 года, “занудствуя” и требуя у производителя объяснений и новых данных по ряду моментов, в частности по эмбриотоксичности. К концу 1961 появились первые сообщения о связи приема талидомида и тяжелых аномалий развития новорожденных: более 10000 детей родились с недоразвитием рук и ног. Фрэнсис Келси устояла и не пропустила препарат на американский рынок, став второй женщиной в США, получившей высшую гражданскую награду, и проработав в FDA до 90 лет.
🔶"Инструкция по применению" этого канала находится здесь. Вопросы и комментарии - в Facebook. Несанкционированное копирование запрещено. © Ю.Ю.Киселёв.