К 50-летию открытия самого известного типа клеточного харакири

Начало

Лондон. 1962 год. 28-летний австралиец Джон Керр садится писать свою диссертацию под руководством патолога сэра Роя Кэмерона. Профессор Кэмерон предложил ученику занимательную тему: изучить патологию печени при ишемическом повреждении. В ходе гистологических работ Керр обнаружил помимо некроза, который на протяжении многих лет считался классическим видом клеточной гибели, еще один любопытный процесс, включающий превращение клеток в небольшие массы цитоплазмы с кусочками конденсированного хроматина. Керр назвал его «shrinkage necrosis».

Вообще впервые о клеточной смерти в далеком 1842 году высказался немецкий естествоиспытатель, врач Карл Фогт в своей монографии, посвященной развитию жабы-повитухи (сейчас-то мы знаем, что исчезновение хвоста головастика — типичный пример апоптоза). Тогда же для описания резорбции хорды он использовал термин «поглощение». В 1858 году о клеточной смерти заговорил Рудольф Вирхов. В культовой «Целлюлярной патологии» Вирхов, дополнитель клеточной теории Шлейдена-Шванна, высказал идею, что в основе патологической анатомии организма лежит прежде всего патология клетки, а также выдвинул знаменитый принцип: «omnis cellula e cellula». Позже, уже в XX столетии, несмотря на открытия множества новых экспериментальных методов клеточной биологии, ясности в процессах гибели «элементарных единиц живого» не прибавлялось. Некроз и, в общем-то, все.

Но вернемся к Керру. В 1965 году Джон из столицы Соединенного Королевства вернулся в родной австралийский Брисбен и поступил на работу в отделение патологии Квинслендского университета. Между 1967 и 1970 годами Керр провел мощные электронномикроскопические исследования найденного им «shrinkage necrosis» гепатоцитов крыс.

В начале 1970 года Керр стал сотрудничать с Джеффри Сирлом, который тогда учился на патолога. Вместе они изучали карциному. Ученые обнаружили, что новая форма гибели клеток возникает спонтанно при различных злокачественных опухолях и усиливается после применения лучевой терапии. В 1970-80е авторы опубликовали сразу несколько важных работ.

В 1970 же году происходит еще одно важное событие: в Брисбен приезжает глава Отделения патологии университета в Абердине (Шотландия) профессор Алистер Роберт Карри (Прим.: его изображения в картотеке БМ не нашлось). Джон Керр показывает дорогому гостю свои микрофотографии. Шотландец Карри говорит, что они с аспирантом Эндрю Уайли наблюдали похожие процессы в коре надпочечников крыс.

Kerr feat. Wyllie&Currie

На 1971-72 академический год у Джона Керра был запланирован саббатикал (от слова «шаббат») — по-нашему, творческий отпуск. Ученый решает его провести как раз в Шотландии. Керр по приглашению Алистера Карри приезжает в Абердинский университет. Там Керр, Карри, а также Уайли начинают совместную работу (Работу, Карл! Вот тебе и «отпуск» у патолога!).

Итогом коллаборации становится рождение в 1972 году обзорной статьи под названием «Апоптоз как фундаментальный биологический феномен с множественными функциями в регуляции кинетики тканей», где и выдвигается концепция апоптоза. Главной заслугой Керра и его коллег становится научный синтез наблюдений разных ученых на различных объектах (печень, эндометрий, кора надпочечников и тд.) и в разнообразных процессах (эмбриогенез, сперматогенез, регенерация, рак) и формирование общего представления об апоптозе как о фундаментальном биологическом феномене.

Учеными, наконец, было признано некорректным использование термина «некроз» для обозначения смерти в физиологических условиях. Патологи показывают, что процесс клеточной гибели идет при нормальном развитии, контролируется гормонально и является как бы антагонистом пролиферации в поддержании размера ткани и контроля клеточных популяций.

Исследователи впервые описывают такие морфологические особенности апоптоза на ультраструктурном уровне как конденсацию ядра, сморщивание цитоплазмы, образование апоптотических телец, которые в конечном счете фагоцитируются близлежащими клетками, не вызывая воспалительной реакции. 

Становится понятно, что запрограммированное самоубийство на клеточном уровне есть незаменимый гомеостатический процесс, идущий как при нормальном онтогенезе, так и при патологии. В отличие от пресловутого некроза, при котором клетки набухают и лизируются после необратимого повреждения ткани, апоптоз является активным действием, подконтрольным генетической программе. Выходило, что у многоклеточных животных (и не только у них) каждая клеточка в любой момент готова самоотверженно отдать жизнь на благо целого организма.

Трудности перевода

Надо сказать, великолепная тройка Керр-Карри-Уайли в основополагающей статье 1972 года ввела собственно сам термин апоптоз, который теперь используется в научной литературе повсеместно. Буквально каждый день во всем мире обязательно выходит по нескольку статей, содержащих «апоптоз» или «запрограммированная клеточная смерть» как key words.

Кому же мы обязаны столь полюбившемуся термину? На самом деле, не собственно авторам публикации, а... лингвисту Джеймсу Кормаку, который и помог биологам подобрать хорошее и звучное слово. Именно Кормак, профессор греческого языка в Абердинском университете, предложил древнегреческий ἀπόπτωσις, который может быть переведен как «листопад» или «опадение листьев/лепестков». 

В людях

Любопытно, что вначале ученым отказывали в публикации их статьи. Тема какого-то там апоптоза не вызвала особого интереса у редакторов, хотя троица Керр-Карри-Уайли куда только не посылала свой труд.

Наконец, работу к публикации приняла редколлегия журнала British Journal of Cancer. Говорят, этому поспособствовал Алистер Карри, который сам был редактором издания.

В будущем, начиная с 1990-х, статья про «клеточное сэппуку» наберет очень много цитирований и заметно прибавит индекс престижности непривередливому журналу!

В качестве признания заслуг 14 марта 2000 года Джон Керр получает престижную премию имени Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера (близка к Нобелю по значимости) за свои исследования. Он разделил ее с Робертом Хорвицом — о нем чуть ниже. 

Прорывы до, после и во время открытия апоптоза

Конечно, труды Керра и его соавторов далеко не полные. Они описывают все-таки частный случай клеточной гибели, к тому же преимущественно на цитологическом уровне. В дальнейшем знания про то, какие способы покончить с жизнью есть у клеток, углубляются, расширяются. Начинается поиск молекулярных основ процессов.

«Мой друг Ричард Локшин»

В 1963 году американский клеточный биолог Ричард Локшин написал докторскую диссертацию «Запрограммированная гибель клеток у насекомых» под руководством Кэролла Уильямса. Локшин изучал шелкопряда и его метаморфоз, в ходе которого отмирают многие ткани. На основе диссертации Локшин и Уильмс выпускают в 1964-65 годах целых 5 статей, где впервые вводится такой термин как «запрограммированная гибель клеток» (PCD). Понятие стало всепоглощающим: и апоптоз, и многие другие типы клеточного самоубийства оказалось очень удобно описывать этим емким понятием.

Самоедство

Примерно в это же время в Старом Свете бельгийский цитолог и биохимик Кристиан де Дюв, первооткрыватель лизосом, ввел важный термин — аутофагию. Этот тип клеточной смерти был открыт во многом случайно и оказался напрямую связан с лизосомальной деградацией. Кстати, аутофагия не всегда приводит к самоликвидации, а может быть и защитным механизмом самообновления клеток. Позже Ёсинори Осуми на дрожжах раскрыл молекулярные принципы, управляющие этим путем внутриклеточной деградации, определил роль лизосом и регуляторных молекул. В 2016 году японец «за открытие механизма аутофагии» получил Нобелевскую премию.

Элегантные черви

А еще в 1960-е южноафриканец Сидней Бреннер предложил новый модельный объект для исследований индивидуального развития — Caenorhabditis elegans. Крошечные червяки оказались весьма удобны: тело взрослого животного имеет четко фиксированное число клеток (959 шт.), индивидуальное развитие жестко детерминировано, и в его процессе наблюдается отмирание ровно 131 клетки (вспомнить о нематоде можно тут).

В дальнейшем Роберт Хорвиц и Джон Салтон с помощью молекулярно-генетических методов идентифицировали гены, регулирующие программируемую гибель клеток в онтогенезе нематоды.

В 2002 году тройка Бреннер-Салтон-Хорвиц получила Нобелевскую премию по физмеду «за открытия, касающиеся «генетической регуляции развития органов и запрограммированной гибели клеток» у C. elegans».

В последующие годы гены-участники контроля программируемой гибели соматических клеток, были идентифицированы у млекопитающих, а апоптоз был признан неотъемлемым явлением в многоклеточных организмах, нарушения которого могут вести к раку, аутоимунным заболеваниям и тд. С пониманием биомедицинской значимости процесса клеточного самоубийства, особенно в иммунологии и терапии рака, число статей по этой тематике продолжает с каждым годом неуклонно расти.

Что же сейчас?

Сегодня найденных типов клеточной смертушки не счесть. Функционирует даже специальный международный Номенклатурный комитет по клеточной гибели (Nomenclature Committee on Cell Death), регулярно освежающий сведения о вводимых терминах. К сожалению, несмотря на все потуги, до сих пор в основе классификаций лежат морфологические критерии, и они очень несовершенны. Ферроптоз, пироптоз, нетоз, энтоз, онкоз, корнификация, аноикис и многие другие умные словечки теперь часто встречаются в статьях. Дабы не ошибиться, исследователи порой просто перечисляют описательные характеристики, найденного ими типа клеточной гибели, не давая ему названия и не относя к существующим категориям. Так проще и «безответственнее».

Кстати, нужно заметить, что у самих растений, чей процесс опадения листьев лег в основу этимологии термина, типичного апоптоза таки не оказалось:)

Что исчо стоит почитать на БМ:

🎐Про молекулярные основы апоптоза в самурайском «манга»-комиксе Татьяны Дорониной (а также об эволюционном происхождении процесса). 

👘Про открытую в 2004 году реакцию нейтрофилов-камикадзе — нетоз.

🎎Про мутации, помогающие избежать апоптоза.

🥋Про систему токсин-антитоксин, своеобразный аналог эукариотического апоптоза у бактерий. Это тут и тут.