75 Джиму Эллисону!

Антитела — это фактически растворимые рецепторы В-клеток. И ко второй половине XX века об антителах уже знали очень и очень много. А вот про рецепторы Т-лимфоцитов (TCR) такое точно нельзя было сказать (напоминалка про иммунитет). В 1960-е ученые понимали, что Т-клетки важны, но не представляли, как у них происходит иммунологическое распознавание. К 1970-м стало ясно, что Т-иммуноциты экспрессируют какой-то мембранный белок, который рецептирует комплекс MHC+антиген. Однако ответственная за это структура оставалась terra incognita — обнаружить ее мечтали многие…

Техасец Джеймс Эллисон с 1977 года работал в научном центре в Смитвилле при онкологическом институте. В его задачи входило конструирование моноклональных антител к клеточной поверхности раковых клеток. Однажды после лекции известного специалиста по гемопоэзу Ирвинга Вайсмана Эллисону на ум неожиданно пришла идея, как изыскать «рецептор-уклонист». Он создал серию моноклональных антител, которые распознавали различные клоны мышиных Т-клеточных лимфом. У каждой Т-клетки на поверхности есть уникальный антигенный рецептор (см. об этом репертуаре). А моноклональные антитела как раз и отличали клоны Т-клеток по вариабельной антигенсвязывающей части TCR. Оставалось только выделить комплекс антиген-антитело, где в роли антигена и выступал TCR! Это произвели с помощью радиоиммунопреципитации. Рецептором оказался гликопротеин, состоящий из двух субъединиц, связанных дисульфидными связями. Их назвали α- и β-цепями. 

1 ноября 1982 года в The Journal of Immunology вышла статья Эллисона об идентификации белковой структуры Т-клеточных рецепторов. Позже в своей нобелевской автобиографии ученый напишет, что это открытие сделало его известным, так что ему даже начали присылать приглашения на серьезные конференции. Обнаружение структуры рецептора Т-лимфоцитов положило начало разгадке тайн Т-клеток. Спустя два года после публикации нашего героя Так Мак и Марк Дэвис клонировали гены молекул TCR, подтвердив выводы Эллисона! Тем не менее Нобелевскую премию он получил не за структуру T-клеточного рецептора. Точнее, не только за него. 

В 1987 году был описан еще один мембранный белок под названием гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4 (CTLA-4). Он служит естественным тормозом иммунных реакций, гарантируя, что система по ошибке не атакует здоровую ткань. Но это же и ахиллесова пята иммунного надзора: гиперактивация CTLA-4 может быть частью защиты рака. Эллисон решил проверить, а не приведет ли блокирование ингибирующих сигналов к противоопухолевому действию. С помощью введения антител к CTLA-4 в 1995 году ученому удалось добиться полного исчезновения опухолей у мышей! С тех пор CTLA-4 стали называть иммунным чекпоинтом, то есть контрольной точкой иммунного ответа. Подтвердилось, что рак не ломает иммунную систему, как можно было подумать, а пользуется ее собственной уязвимостью, продуцируя иммуносупрессорные молекулы на поверхности опухолей. 

После успешнейших лабораторных экспериментов у Эллисона целых два года ушло на то, чтобы продвинуть свою идею чекпоинт-ингибитора фарме. И затем стартовал длительный период исследований, разработки, доклиники и клиники. Наконец, в 2011 году антитело «Ипилимумаб» против CTLA-4 одобрило FDA. Сегодня препарат применяют для лечения меланомы последней стадии, которая ранее была смертным приговором!

За прорывные работы в иммуноонкологии (а на самом деле по совокупности заслуг во всей Т-клеточной иммунологии) Джеймс Патрик Эллисон в 2018 году удостоился Нобелевки по физиологии и медицине вместе с японцем Тасуку Хондзё. А в 2019 году о сложном пути ученого, мама которого умерла от рака, когда ему было всего 11 лет, сняли фильм «Джим Эллисон: прорыв», который полюбился зрителям.