Ядерный PD-L1 вызывает воспаление, ассоциированное с опухолью, из-за поломок в ДНК

PD-L1 (Programmed death – ligand 1, лиганд запрограммированной смерти 1) – это молекула, которая экспрессируется на поверхности клеток и немного в ядре и блокирует иммунную систему. В частности, PD-L1 экспрессируют многие опухоли, а антитела против этого белка, блокирующие его взаимодействие с лигандами и способствующие активации иммунных клеток против опухолей, успешны в лечении многих типов рака. Изъяны в починке ДНК – важная особенность таких типов рака.

Было известно, что при поломках ДНК экспрессия PD-L1 индуцируется двумя разными путями. Ученые под руководством Томохико Охты доказали и обратное – что PD-L1 способствует активации путей починки ДНК при ее поломках, причем только тот PD-L1, что находится в ядре.

Они экспрессировали в эпителиальных клетках почки PD-L1, который мог локализоваться в ядре, и не мог. Только ядерный вариант этого белка взаимодействовал с киназами ATM и ATR. Более того, PD-L1 способствовал фосфорилированию киназы Chk1 при поломках в ДНК.

Известно, что поломки в ДНК вызывают воспаление через активацию транскрипционного фактора NF-кB. Действительно, ученые отследили такой процесс по фосфорилированию p65. Однако, этого не происходило в PD-L1 нокаутных клетках, что указывало на необходимость PD-L1 для этого пути воспаления.

Похоже, для активации воспаления, вызванного поломками в ДНК, нужна была транслокация PD-L1 с клеточной мембраны в ядро. Все эти результаты указывают на то, что для того, чтобы индуцировать в опухоли поломки в ДНК и повышение уровня экспрессии PD-L1, нужно чтобы в опухоли изначально был базовый уровень PD-L1, иначе пути починки ДНК не активируются (Nihira et al, 2025).