Все о омолаживающих добавках NAD+

Что такое бустеры НАД?

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД) является одним из незаменимых коферментовв организме, который играет решающую роль в регуляции окислительно-восстановительного потенциала, а также действует как сигнальная молекула в различных метаболических и других биологических путях. Термины НАД+ и НАДН относятся к окисленным и восстановленным формам НАД, которые необходимы для более чем 500 ферментативных реакций в нескольких биологических процессах.

Бустеры НАД — это небольшие молекулы, которые необходимы для повышения уровня НАД+ в клетках. Эти молекулы особенно многообещающи из-за эффектов, замедляющих старение или увеличивающих продолжительность жизни. С возрастом происходит истощение уровня НАД+, что считается признаком старения. Истощенный уровень НАД+ также связан со многими возрастными расстройствами, такими как нарушения обмена веществ и нейродегенеративные заболевания. Некоторые исследования на животных показали, что увеличение клеточного уровня НАД+ может значительно замедлить процесс старения, а также задержать начало и прогрессирование многих возрастных расстройств.

В общем, уровень НАД+ можно повысить, добавляя предшественники (прекурсоры) НАД+, увеличивая синтез НАД+ или ингибируя (блокируя) деградацию НАД+.

Каковы эффекты бустеров НАД?

Широкий спектр исследований на мышах показал, что бустеры НАД эффективны для улучшения когнитивных и сенсорных функций, а также для выживания млекопитающих. Эти соединения также являются важными регуляторами многих метаболических путей, включая глюконеогенез, липогенез и метаболизм инсулина. Что касается профилактических эффектов, известно, что бустеры НАД защищают сердечно-сосудистые и почечные заболевания, увеличивая пролиферацию (разрастание путем деления) эндотелиальных клеток и уменьшая воспаление соответственно. Они также эффективны в улучшении фертильности как у самцов, так и у самок мышей.

Несмотря на наличие большого количества данных о влиянии бустеров НАД на животных на увеличение продолжительности жизни и предотвращение заболеваний, по-прежнему остается ключевым вопрос, можно ли ожидать таких же эффектов и для людей. На сегодняшний день нет прямых научных доказательств того, что бустеры НАД эффективны для увеличения продолжительности жизни человека. По сути, люди, покупающие сейчас добавки НАД+ являются частью большого эксперимента и при этом еще платят за это (хотя должно быть наоборот, как этого и требуют клинические испытания).

У людей было обнаружено, что один из усилителей НАД, ниацин, может эффективно снижать уровень холестерина в крови; однако из литературы неясно, обусловлен ли наблюдаемый эффект индукцией уровня НАД+.

Эффект рекламы

Общественный интерес к предполагаемому эффекту увеличения продолжительности жизни НАД-бустеров у людей был вызван заявлениями, сделаннымипрофессором Дэвидом Синклером из Гарвардской медицинской школы генетики, который продвигал потенциал НАД-бустеров и в 2004 году стал соучредителем компании для тестирования. их потенциальнойвыгоды.

С этим заявлением потенциальный усилитель НАД, никотинамидрибозид, был коммерциализирован в качестве пищевой добавки; однако клинические преимущества добавки для человека остаются недоказанными. На основании данных, представленных компанией-производителем, добавка эффективна для повышения уровня NAD+. Тем не менее, не было представлено никаких данных, чтобы показать, оказывает ли это какое-либо омолаживающее действие.Рецензируемых научных статей на эту тему нет.

Насколько эффективны и безопасны бустеры НАД для человека?

Согласно FDA, старение — это естественный физиологический процесс, а не болезнь. Таким образом, любое соединение/лекарство, предназначенное для увеличения продолжительности жизни, не может проходить клинические испытания для проверки уровней безопасности и эффективности на людях. В большинстве случаев лекарства, показавшие многообещающие результаты в исследованиях на животных, не показали пользы для здоровья человека. Это в первую очередь из-за разницы в основных схемах метаболизма. Другой важной причиной является влияние различных факторов внешней среды на физиологические системы человека, совершенно отличное от наблюдаемого у животных, содержащихся в контролируемых экспериментальных условиях.

Хотя бустеры НАД считаются безопасными для человека, было обнаружено, что их повторное употребление может повысить уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови. Более того, исследования показали, что повышенная экспрессия NAMPT (основного НАД+-продуцирующего фермента) связана с повышенным риском развития потенциально фатальных опухолей головного мозга (глиобластомы). NAMPT способствует быстрому росту опухоли за счет увеличения высвобождения воспалительных и онкогенных молекул.

Заключение:омолаживающая эффективность бустеров НАД у людей не доказана, и необходимы более серьезные исследования, чтобы установить связь с другими важными клеточными процессами и определить их безопасность. 

Тем не менее, некоторым читателям перечисленные данные могут показаться недостаточными, поэтому мы коснемся исследования бустеров подробно. Далее последует большое количество специализированного текста и терминологии.

Наиболее популярным бустером является NMN.

Никотинамидмононуклеотид (NMN) является одним из основных предшественников никотинамидадениндинуклеотида (НАД+ ) — фермента, необходимого для различных критических функций клеток, включая метаболизм, репарацию ДНК, рост и выживание клеток. Впечатляющие результаты исследований клеток и животных, а также клинических испытаний подпитывают многомиллионный рынок добавок NMN.

«У грызунов NMN ослабляет пагубные последствия снижения НАД+с возрастом и значительно улучшает некоторые метаболические функции», — говорит Сэмюэл Кляйн, врач и специалист по питанию из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе, США. «Это привело к тому, что NMN продается по всему миру в качестве пищевой добавки, при этом очень мало данных, подтверждающих, что он оказывает благотворное влияние на людей».

Продукты для здоровья и косметика, содержащие NMN, становятся все более популярными в Северной Америке, Европе и Китае. Мировой рынок NMN оценивался в 253 млн долларов США в 2020 году и, по прогнозам, достигнет 386 млн долларов США к концу 2027 года 1 . Но какие существуют доказательства того, что NMN оказывает омолаживающее действие на людей? Далее мы рассмотрим некоторые исследования, опубликованные с 2015 года, в которых оценивалось влияние NMN на метаболизм человека и старение кожи.

Почему НАД+ важен?

НАД + в изобилии содержится в митохондриях, цитоплазме и ядре клеток. Он необходим для добавления поли-АДФ рибозы к белкам и деацетилирующей активности сиртуиновых ферментов, которые имеют решающее значение для регуляции роста клеток, энергетического метаболизма, стрессоустойчивости, воспаления, циркадного ритма и функции нейронов 2 .

НАД + синтезируется из источников, включающих NMN, триптофан, никотиновую кислоту, никотинамидрибозид и никотинамид. Прекурсоры НАД + содержатся в небольших количествах в натуральных продуктах, таких как коровье молоко, овощи и мясо. Эти предшественники проникают в клетки различными путями: NMN, вероятно, транспортируется через клеточные мембраны с помощью переносчика Slc12a8 3 , никотинамидрибозид проникает в клетки с помощью никотинамид рибозидных переносчиков 4 , и никотинамид диффундирует в клетки из-за своего небольшого размера.

Поглощение предшественников НАД + различается между тканями, но снижение НАД + с возрастом наблюдается во многих тканях (см. изображение). Средняя концентрация НАД + в пробах человека у взрослых в несколько раз ниже, чем у новорожденных 5 . Это падение уровней НАД + объясняется снижением синтеза и увеличением потребления, причем последнее включает деградацию с помощью NADase CD38  и поли-АДФ-рибозаполимеразы (PARP).

Снижение уровня НАД + связано с широким спектром признаков старения, от морщин до нарушений обмена веществ и нейродегенеративных заболеваний. Более того, различные метаболические манипуляции у мышей, увеличивающие продолжительность жизни, такие как физические упражнения, ограничение калорий и регулярный режим сна, частично работают за счет повышения уровня НАД+ , что еще раз подтверждает идею о том, что стимуляция метаболизма НАД + может помочь увеличить продолжительность жизни человека и, потенциально, продолжительность жизни 7 .

Исследователи и разработчики лекарств изучают три основных подхода к повышению уровня НАД + : добавление предшественников НАД + (в первую очередь NMN и никотинамидрибозида); активация ферментов биосинтеза НАД; и ингибирование деградации НАД + . Хотя все три стратегии продемонстрировали пользу для здоровья на мышиных моделях заболеваний человека, в настоящее время на людях исследуются только добавки с предшественниками (прекурсорами) НАД + .

Преимущества повышения метаболизма НАД + в моделях на животных

Стимулирование метаболизма НАД + с помощью NMN или никотинамидрибозида продлевает продолжительность жизни и смягчает преждевременное старение у мышей. Длительное (12 месяцев) пероральное введение NMN подавляет возрастное увеличение веса, усиливает энергетический обмен, улучшает чувствительность к инсулину и предотвращает возрастные изменения в экспрессии генов 8 . После лечения метаболизм и уровень энергии у старых мышей напоминают таковые у более молодых мышей.

Эвандро Фей Фанг, молекулярный геронтолог, возглавляющий антивозрастную лабораторию в Университете Осло, Норвегия, изучает влияние методов лечения, повышающих внутриклеточный уровень НАД + , на животных моделях болезней ускоренного старения, таких как атаксия-телеангиэктазия и синдром Вернера, и нейродегенеративные заболевания, в том числе болезнь Альцгеймера. «НАД +участвует в широком спектре клеточных путей, связанных с выживанием и функционированием нейронов», — говорит Фанг. Совместно с Вильгельмом Бором из Национального института старения, Балтимор, США, группа Фэнга показала, что, стимулируя репарацию ДНК нейронов и избирательно разрушая поврежденные митохондрии с помощью митофагии, NMN может защищать нейроны от патологических агрегированных белков, таких как р-тау, и улучшать памяти в моделях животных с болезнью Альцгеймера, а также улучшить продолжительность жизни и здоровья животных моделей, демонстрирующих болезни ускоренного старения 9 . Эти результаты могут указывать на важность поддержания качества митохондрий для здорового старения и NMN в качестве стратегии предотвращения митохондриальной дисфункции.

Однако, как отмечает Фэнг, эффекты NMN в нейронах неоднозначны. «Возможно, нецелесообразно увеличивать проникновение NMN в клетки, поскольку повышенное внутриклеточное соотношение NMN/NAD + активирует SARM1, исполнителя дегенерации аксонов». Необходимы дальнейшие исследования «хороших» и «плохих» эффектов NMN на нейроны, чтобы выявить любые потенциальные клинические преимущества.

От доклинических к клиническим испытаниям NMN

Только в последние несколько лет исследователи начали изучать эффекты NMN в контролируемых рандомизированных исследованиях, чтобы увидеть, передаются ли эффекты, наблюдаемые в клетках и животных моделях, на людей. В 2016 году исследователи из Медицинской школы Университета Кейо инициировали первое в мире клиническое исследование по оценке безопасности NMN для человека (UMIN000021309). Они обнаружили, что у десяти здоровых японских мужчин однократное пероральное введение NMN (от 100 до 500 мг) было безопасным и эффективно метаболизировалось, не вызывая каких-либо значительных побочных эффектов 10 . Участники голодали в течение ночи перед употреблением капсул NMN, а затем потребляли только воду в течение следующих пяти часов, пока не прошли физиологические обследования.

Все дозы хорошо переносились; исследователи не обнаружили проблем с желудочно-кишечным трактом или изменений частоты сердечных сокращений, артериального давления, насыщения кислородом, температуры тела, офтальмологических параметров или качества сна. Кроме того, анализ образцов крови и мочи не показал никаких изменений после употребления NMN, за исключением повышения уровня билирубина в сыворотке и снижения уровня креатинина в сыворотке, хлоридов и уровня глюкозы в крови. Все эти изменения были в пределах нормы, что привело исследователей к выводу, что введение до 500 мг NMN ​​является безопасным и выполнимой стратегией для смягчения состояний, связанных со старением у людей.

Воодушевленные этими результатами, Кляйн и коллеги оценили метаболические эффекты NMN у женщин старше 55 лет 11 . «Мы выбрали женщин в постменопаузе, потому что исследования на грызунах показали, что самки более чувствительны, чем самцы, и что пожилые животные более реагируют, чем молодые», — объясняет он.

В этом небольшом клиническом исследовании 13 женщин в постменопаузе с преддиабетом, страдающих избыточным весом или ожирением, принимали 250 мг NMN ​​перорально ежедневно в течение 10 недель, а еще 12 получали плацебо каждый день в течение того же периода. «За исключением улучшения чувствительности мышц к инсулину, ни одно из метаболических преимуществ, наблюдаемых в моделях на грызунах, не было перенесено на людей», — говорит Кляйн.

Хотя NMN улучшал усвоение глюкозы мышцами в ответ на инсулин, другие эффекты, которые можно было бы ожидать от повышенной чувствительности к инсулину, такие как снижение уровня глюкозы в крови или артериального давления, уменьшение жира в печени и усталость скелетных мышц, не наблюдались. Этому есть несколько возможных причин. Кляйн объясняет, что, помимо внутренних различий между грызунами и людьми, доза или продолжительность лечения могли быть неадекватными.

«Обнаружение эффекта в мышечной ткани очень интересно и демонстрирует, что NMN не является инертным», — говорит Кляйн. «Но пока преждевременно давать какие-либо клинические рекомендации, основанные на результатах нашего исследования. NMN необходимо тестировать на большем количестве людей и в течение более длительных периодов времени, чтобы определить, оказывает ли он омолаживающее действие на людей», — предупреждает он.

Интересно, что ни в одном из клинических исследований не было обнаружено доказательств повышения концентрации НАД + после терапии NMN. Однако они обнаружили увеличение продуктов метаболизма НАД, что свидетельствует о более быстром обмене.

В этих исследованиях не сообщалось о каких-либо побочных эффектах, но дозы NMN, испытанные на людях (до 500 мг), были намного меньше, чем на мышах (обычно около 300 мг на килограмм; для человека весом 75 кг это будет равно до 22,5 г). «Ни разовая доза, ни суточная доза в течение десяти недель не оказали никакого побочного действия», — говорит Кляйн, указывая при этом, что эти исследования проводились на небольшом количестве людей. «Если неблагоприятный эффект возникает у 1 из 1000 человек, а мы исследуем только 25, его можно пропустить», — предупреждает он. «Тем не менее, мне неизвестно о каких-либо сообщениях о побочных эффектах NMN у людей, несмотря на его использование во всем мире».

NMN и уход за кожей

NMN также стал потенциальным решением проблемы старения кожи. Недавнее исследование показало, что NMN в сочетании с кишечными бактериями Lactobacillus fermentum TKSN041 защищают кожу мышей от повреждений, вызванных ультрафиолетовым облучением B 12 , основной причиной преждевременного старения кожи. Эффект наблюдался, несмотря на внутрижелудочную доставку НМН, поскольку он не может пройти через кожный барьер из-за его высокой растворимости в воде.

Ёсихиро Уто из Университета Токусима в Японии работал над технологией проникновения в кожу (система доставки лекарств на основе наночастиц), которая позволяет НМН проникать в клетки кожи человека, и наблюдал за воздействием НМН на фибробласты и кератиноциты. «Мы изучаем, может ли использование нашей системы доставки частиц для введения NMN в клетки кожи подавлять старение клеток и активировать деление клеток, митохондриальную активность и выработку гиалуроновой кислоты», — говорит он.

Гиалуроновая кислота представляет собой встречающуюся в природе молекулу сахара, которая содержится в коже, глазах и синовиальной жидкости суставов. Он связывает воду, помогая удерживать влагу и улучшая эластичность и упругость кожи. Уто и его коллеги разработали крем, содержащий NMN и запатентованную систему, предназначенную для стимуляции аутофагии, которая устраняет поврежденные или ненужные клеточные компоненты. Они проверяют его эффективность на людях среднего возраста.

Дорога впереди

Различные проблемы стоят перед разработкой и поставкой продуктов, содержащих NMN. NMN стабилен в воде при комнатной температуре и быстро всасывается при пероральном введении мышам, что приводит к быстрому увеличению NMN в плазме 13 . Однако существуют различия между тканями 14 , и есть доказательства того, что микробиом кишечника может вмешиваться в метаболизм NMN и предотвращать поглощение желудочно-кишечным трактом при пероральном введении 15 .

Эксперты сходятся во мнении, что необходимы дальнейшие исследования регуляции гомеостаза НАД + и влияния НАД + и его предшественников на эпигеном, транскриптом, протеом и метаболом с использованием высокопроизводительных методов. Кроме того, необходимы дополнительные клинические испытания, чтобы точно установить диапазоны терапевтических и токсических доз НМН. Такие испытания должны включать как мужчин, так и женщин и проводиться как в здоровом, так и в болезненном состоянии.

К сожалению, поскольку НМН уже продается как пищевой продукт, а не строго регулируемый терапевтический препарат, часто нет стимула для проведения этих испытаний. «Эти исследования недешевы, — говорит Кляйн. «Финансирование из государственных грантов, фондов или промышленности необходимо для проведения дополнительных исследований на людях для дальнейшей оценки потенциальной терапевтической эффективности и безопасности продуктов, содержащих NMN, которые продаются как безопасные для потребителей с антивозрастным эффектом».

Клайн, Фанг и другие продолжают работу над клиническими испытаниями безопасности длительного введения NMN или никотинамидрибозида и его влияния на здоровых людей. Среди испытаний NMN, которые продолжаются или результаты которых еще не опубликованы, есть исследование фазы II (UMIN000030609), проводимое Медицинской школой Университета Кейо в Японии, в котором изучаются фармакокинетика и метаболиты NMN, а также его долгосрочное влияние на метаболизм глюкозы. у здоровых взрослых. Другой, проведенный в Университете Хиросимы, изучает влияние длительного приема НМН на уровень гормонов у здоровых людей (UMIN000025739). Результаты этих исследований углубят наше понимание потенциала NAD + -стимулирующей терапии для увеличения здоровой продолжительности жизни.

Источники

• Райман Л. 2018. Терапевтический потенциал молекул, стимулирующих НАД: доказательства in vivo . Клеточный метаболизм. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6342515/
• Деллинджер РВ. 2017. Повторная доза NRPT (никотинамидрибозид и птеростильбен) безопасно и устойчиво повышает уровень NAD+ у людей: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Старение NPJ и механизмы заболевания. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5701244/
• КХН. 2019. Таблетка «фонтан молодости»? Конечно, если вы мышь. https://khn.org/news/a-fountain-of-youth-pill-sure-if-youre-a-mouse/
• Научный американец. 2019. Исследования рака указывают на ключевые неизвестные факты о популярных «антивозрастных» добавках. www.scientificamerican.com/.../
• Недавние исследования никотинамидмононуклеотида и старения https://www.nature.com/articles/d42473-022-00002-7

ТГ НЕМАЛЫШЕВА