Влияние циркадных ритмов и аэробного гликолиза на течение РАС
Расстройства аутистического спектра (РАС) возникают в результате множества факторов: воспалительные реакции, метаболические нарушения, неблагоприятные воздействия окружающей среды, генетическая уязвимость. Тем не менее, основная причина аутизма остаётся невыясненной.
РАС часто сопровождаются нарушениями сна. При помощи биологических ритмов организм человека осуществляет взаимодействие с окружающей средой, контролирует некоторые психические процессы, развитие головного мозга. Кроме того, циркадные ритмы влияют на экспрессию генов, регулирующих некоторые психологические и метаболические процессы.
Одним из ключевых механизмов циркадных ритмов являются сигнальные пути WNT/β-катенина. Ранее в исследованиях обнаруживалась дисрегуляция в их развитии, а мутации некоторых генов, связанных с РАС, приводили к их усилению. РАС прогрессируют в результате метаболических изменений, возникших из-за нарушения работы сигнальных путей WNT/β-катенина и усиления аэробного гликолиз. В то же время на сигнальные пути WNT/β-катенина влияют циркадные ритмы по типу up-регуляции.
В ноябре 2020 года в журнале Translational Psychiatry был опубликован обзор имеющейся в настоящее время информации о нарушениях метаболизма при РАС в результате изменения циркадные ритмов под воздействием сигнальных путей WNT/β-катенина.
Циркадный ритм – это механизм, который изменяет биологические процессы в организме в зависимости от времени суток. Он влияет на экспрессию генов, метаболизм, работу клеток. Регуляция циркадных ритмов осуществляется на клеточном уровне при помощи внутриклеточной системы отслеживания времени, находящейся под управлением генов Clock – белков, образовавшихся в результате транскрипции генов mPer1 и mPer2. Период циркадных ритмов составляет примерно 24 часа. Регуляция экспрессии соответствующих генов и образование в результате белков Clock и Bmal1 совпадают с уровнем освещённости. Такой процесс синхронизации организма с внешней средой называют «увлечение» («entrainment»). Сигналы из окружающей среды считываются так называемыми входящими путями. Рецепторы, принимающие информацию о времени суток, располагаются в головном мозге. При помощи пейсмейкеров сигнал из головного мозга отправляется к осцилляторам, расположенным в тканях некоторых внутренних органов. Ганглионарные клетки сетчатки воспринимают свет и отправляют сигнал центральному пейсмейкеру, расположенному в гипоталамусе. Пейсмейкер в свою очередь регулирует работу осцилляторов, расположенных во внутренних органов. Мелатонин, являясь главным синхронизатором, синхронизирует их ритм в зависимости от времени суток. Его уровень зависит от уровня освещённости. Мелатонин регулирует режимы сна и бодрствования, инициирует процесс засыпания. Контроль над циркадными ритмами осуществляется супрахиазматическим ядром гипоталамуса. Некоторые транскрипционные факторы могут модулировать циркадные ритмы. Это так называемые белки CLOCK – circadian locomotor output cycles kaput. К ним относятся Bmal1 (brain and muscle aryl- hydrocarbon receptor nuclear translocator-like 1), Per1 (Period 1), Per2 (Period2), Per3 (Period 2), Cry1 и Cry2 (Cryptochrome).
К нарушениям сна при РАС относятся трудности при засыпании, частые ночные пробуждения, раннее утреннее пробуждение. Проблемы со сном часто ассоциированы с когнитивными нарушениями. При аутизме нарушается процесс транскрипции генов парвальбумина – белка, ассоциированного с основными симптомами РАС. В нескольких исследованиях было отмечено, что уровень мелатонина у таких детей снижается как в дневное, так и в ночное время. Изменение секреции мелатонина ассоциировано с интеллектуальной недостаточностью. Однако, данная связь неоднозначна, так как при синдроме Дауна уровень мелатонина как правило соответствует норме. В то же время, при синдроме ломкой Х-хромосомы уровень мелатонина повышен. Были проведены исследования, направленные на изучение влияния препаратов мелатонина на основные симптомы РАС. Было обнаружено улучшение коммуникации, снижение тревоги, снижение частоты возникновения стереотипий.
Основным источником энергии для клеток млекопитающих является глюкоза. В результате её распада (гликолиз) образуется аденозинтрифосфат (АТФ). В зависимости от количества кислорода в организме гликолиз может быть аэробным или анаэробным. Причём аэробный гликолиз более эффективен, так как в результате образуется 32 молекулы АТФ (при анаэробном гликолизе – только две молекулы). При РАС может нарушаться процесс гликолиза. Так, существуют исследования, выявляющие увеличение некоторых ферментов – лактатов, а обнаружение корреляция между снижением рН и увеличением уровня лактатов у пациентов с РАС свидетельствует об усилении аэробного гликолиза. Интересно, что процесс аэробного гликолиза нарушается в результате изменения циркадных ритмов при онкологических и нейродегенеративных заболеваниях.
Белки Wingless/Int (WNT) относятся к группе гликопротеидов. Они участвуют в появлении и развитии синапсов. Дисрегуляцичя сигнальных путей WNT возникает при онкологических и нейродегенеративных заболеваниях, фиброзах и в процессе ангиогенеза. Работа сигнальных путей WNT/β-катенина зависит от определённого соотношения белков LRP5 /LRP6. При его изменении не происходит фосфорилирование β-катенина, и его количество увеличивается в ядре клетки, где β-катенин связывается с Т-клеточным фактором и лимфоидным фактором энхансии, и начинается транскрипция WNT-ответственных генов. Основной регулятор работы сигнальных путей WNT/β-катенина – ген CTNNB1. В исследованиях, проведённых на мышах, он коррелирует с развитием головного мозга. Его исчезновение в интеронейронах, содержащих парвальбумин, приводит к нарушениям социального функционирования, а также к усилению повторяющегося поведения. Снижение активности фосфотазы и белка-гомолога тензина (PTEN, Phosphatase and tensin homolog protein) ассоциированы с усилением путей WNT/β-катенина и высоким риском РАС. Обнаружение PTEN в клетках Пуркинье связывают с нарушением процесса социализации, изменением поведения, нарушением моторных функций. При помощи пути WNT/β-катенина происходит воздействие на ретиноид-зависимые орфанные рецепторы. В результате активируются циркадные гены и изменяют процессы клеток организма в зависимости от времени суток. В норме основные циркадные гены работают по принципу обратной связи через супрахиазматическое ядро гипоталамуса, регулирую переферические осцилляторы. В некоторых исследованиях обнаружено влияние аэробного гликолиза на сигнальные пути WNT/β-катенина.
Таким образом, при аутизме при изменении циркадных ритмов нарушается обмен веществ. Усиливается работа сигнального пути WNT/β-катенина, что приводит к учащению гликолиза и увеличению образования лактатов. На молекулярном уровне при изменении работы циркадного ритма происходит перестройка клеточного метаболизма, что способствует РАС.
Автор перевода: Вирт К.О.
Источник: Alexandre Vallée, Yves Lecarpentier, Rémy Guillevin, Jean-Noël Vallée. The influence of circadian rhythms and aerobic glycolysis in autism spectrum disorder. Translational Psychiatry.