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Microbiote intestinal © PixScience pour l’Inserm
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Une piste sérieuse pour comprendre l’origine de nombreuses maladies
Notre tube digestif abrite pas moins de 10 13 micro-organismes, soit autant que le nombre de cellules qui constituent notre corps. Cet ensemble de bactéries, virus, parasites et champignons non pathogènes constitue notre microbiote intestinal (ou flore intestinale). Son rôle est de mieux en mieux connu et les chercheurs tentent aujourd’hui de comprendre les liens entre ses déséquilibres et certaines pathologies, en particulier parmi les maladies auto-immunes et inflammatoires.
Dossier réalisé en collaboration avec Dominique Gauguier (unité 1124, Centre universitaire des Saints Pères , Paris), Michel Neunlist (unité Inserm 1235, Institut des maladies de l’appareil digestif , Nantes) , Harry Sokol (unité Inserm 938, Centre de recherche Saint-Antoine , Paris) et Laurence Zitvogel (unité Inserm 1015, Institut Gustave-Roussy , Villejuif)
Un microbiote est l’ensemble des micro-organismes – bactéries, virus, parasites et champignons non pathogènes, dits commensaux – qui vivent dans un environnement spécifique. Dans l’organisme, il existe différents microbiotes : au niveau de la peau, de la bouche, du vagin, des poumons… Le microbiote intestinal est le plus « peuplé » d’entre eux, abritant 10 12 à 10 14 micro-organismes. Il est principalement localisé dans l’intestin grêle et le côlon, réparti entre la lumière du tube digestif et le biofilm protecteur formé par le mucus intestinal qui recouvre sa paroi intérieure. L’acidité gastrique n’étant pas favorable à la présence de la plupart des micro-organismes, l’estomac héberge cent millions de fois moins de bactéries commensales que le côlon.
Le microbiote intestinal est le plus important microbiote du corps. Il coexiste avec les microbiotes de la sphère nez/bouche/pharynx, de la peau, des poumons ou encore du vagin.
Le microbiote intestinal colonise les parois de l’estomac et des intestins où il se concentre surtout dans le côlon. Dans le système digestif, sa répartition est la suivante :
La présence de micro-organismes dans l’intestin est connue depuis plus d’un siècle et on a vite supposé qu’il existait une symbiose entre notre organisme et cette flore . Mais les moyens techniques disponibles pour étudier les détails de cette interaction étaient limités : en effet, seule une minorité d’espèces bactériennes du microbiote intestinale peut être facilement cultivée in vitro . C’est donc la mise au point du séquençage haut débit du matériel génétique qui a récemment donné un nouvel élan à cette recherche : bien qu’encore imparfaite pour analyser exhaustivement d’aussi nombreux génomes, dont certains sont encore méconnus, cette approche permet d’obtenir suffisamment d’informations sur la composition globale d’un microbiote. Elle est souvent combinée à des analyses métabolomique et lipidomique qui permettent quant à elles d’identifier les substances produites par cet écosystème. Ainsi, les scientifiques sont désormais en mesure de décrire de plus en plus finement la nature des interactions hôte-microbiote, celles des micro-organismes entre eux, et leur incidence sur le fonctionnement de l’organisme.
En conséquence, le rôle du microbiote intestinal sur notre santé est de mieux en mieux connu et reconnu. On sait désormais qu’il joue un rôle dans les fonctions digestives, métaboliques, immunitaires et neurologiques . En conséquence, la dysbiose, c’est-à-dire l’altération qualitative et/ou fonctionnelle du microbiote intestinal, est une piste sérieuse pour expliquer certaines maladies, notamment parmi celles sous-tendues par des mécanismes auto-immuns ou inflammatoires. Cette thématique est devenue centrale pour la recherche biologique et médicale.
La caractérisation de l’ensemble des génomes microbiens retrouvés dans l’intestin (le métagénome intestinal) par séquençage haut débit a permis d’identifier un millier d’espèces différentes, dont une large majorité correspond à des bactéries.
Il est apparu qu’ à l’instar de l’empreinte digitale, le microbiote intestinal est propre à chaque individu : il est unique sur le plan qualitatif et quantitatif. Parmi les 160 espèces de bactéries que comporte en moyenne le microbiote d’un individu sain, seule la moitié est communément retrouvée d’un individu à l’autre. Il existerait cependant un socle commun de 15 à 20 espèces présentes chez tous les êtres humains, en charge des fonctions essentielles du microbiote.
Par ailleurs, bien que cela soit discuté, il semble que l’on puisse distinguer des groupes de la population selon la nature des espèces qui prédominent dans leur microbiote.
Les virus qui infectent les bactéries (appelés « phages ») sont aussi très nombreux au sein du microbiote. Ils peuvent modifier les populations bactériennes, leur patrimoine génétique et l’expression de ce dernier. Ainsi, le « virome » constitue sans doute une autre pièce dans le puzzle de la physiopathologie propre au microbiote intestinal, tout comme le microbiote fongique qui regroupe levures et champignons. Autant de sujets d’étude qu’il reste à explorer…
Le développement en bonne santé d’un enfant est sous la dépendance directe du microbiote. On estime aujourd’hui que celui de la mère joue un rôle déterminant dans le développement fœtal. A la naissance, le microbiote d’un individu se constitue progressivement, d’abord au contact de la flore vaginale et fécale après un accouchement par voie basse, ou à celui des micro-organismes de l’environnement en cas de naissance par césarienne. La colonisation bactérienne a lieu graduellement, et se déroule dans un ordre bien précis : les premières bactéries intestinales ont besoin d’oxygène pour se multiplier (bactéries aérobies : entérocoques, staphylocoques…). En consommant l’oxygène présent dans l’intestin, elles favorisent ensuite l’implantation de bactéries qui ne prolifèrent justement qu’en absence de ce gaz (bactéries anaérobies : Bacteroides , C lostridium , Bifidobacterium …).
Pendant les premières années de vie, la composition du microbiote intestinal va ensuite évoluer qualitativement et quantitativement, sous l’influence de la diversification alimentaire, de la génétique, du niveau d’hygiène, des traitements médicaux reçus et de l’environnement. Cette composition reste ensuite assez stable, même si cette stabilité semble variable d’une personne à l’autre.
La fluctuation des hormones sexuelles – testostérone et estrogènes – pourra malgré tout avoir un impact sur la composition du microbiote intestinal, tout comme certains évènements : des maladies, des traitements médicaux, des modifications de l’hygiène de vie ou de l’alimentation peuvent en effet modifier le microbiote de façon plus ou moins durable. Par exemple, un traitement antibiotique réduit la qualité et la quantité du microbiote sur plusieurs jours à plusieurs semaines . Les espèces présentes avant le traitement sont capables de se rétablir en grande partie, mais des différences peuvent subsister. Aussi, des antibiothérapies répétées au cours de la vie semblent induire une évolution progressive et définitive du microbiote, potentiellement délétère. Un autre exemple préoccupant est l’impact possible des pesticides et des additifs présents dans notre alimentation quotidienne sur la composition et de la fonction du microbiote.
Le microbiote intestinal assure son propre métabolisme en puisant dans nos aliments (notamment parmi les fibres alimentaires). Dans le même temps, les micro-organismes qui le constituent jouent un rôle direct dans la digestion :
Des animaux élevés sans microbiote (dits axéniques) ont ainsi des besoins énergétiques 20 à 30 % fois supérieurs à ceux d’un animal normal.
Le microbiote agit en outre sur le fonctionnement global du tube digestif : des animaux axéniques ont une motricité du tube digestif ralentie. La différenciation des cellules de leur paroi intestinale est inachevée, tandis que le réseau sanguin qui l’irrigue et le réseau local de cellules immunitaires sont moins denses que chez les animaux pourvus d’un microbiote intestinal. Or ce système vasculaire a un rôle déterminant pour le métabolisme nutritionnel et hormonal, ainsi que pour l’arrimage de cellules immunitaires au sein de la paroi intestinale.
Le microbiote intestinal participe d’ailleurs pleinement au fonctionnement du système immunitaire intestinal , indispensable au rôle barrière de la paroi intestinale. Dès les premières années de vie, le microbiote est en effet nécessaire pour que l’immunité intestinale apprenne à distinguer les espèces amies (commensales) des pathogènes. Des études montrent que le système immunitaire de souris axéniques est anormal : leurs plaques de Peyer, inductrices de l’immunité au niveau intestinal, sont immatures et leurs lymphocytes, effecteurs des réactions immunitaires, sont en nombre réduit. Leur rate et leurs ganglions lymphatiques, des organes importants pour l’immunité générale de l’organisme, présentent également des anomalies structurelles et fonctionnelles.
Par ailleurs, il est établi que des bactéries comme Escherichia coli luttent directement contre la colonisation du tube digestif par des espèces pathogènes, par phénomène de compétition et par production de substances bactéricides (bactériocines).
L’inflammation est un processus biologique important, étroitement corrélé à l’immunité : il existe à la fois un niveau d’inflammation physiologique, indispensable à l’activation immunitaire et qui permet notamment le contrôle du microbiote, et des réactions inflammatoires importantes, déclenchées en présence d’espèces pathogènes. Ce dernier mécanisme repose notamment sur la présence de composants bactériens inflammatoires, comme les lipopolysaccharides (LPS) présents à la surface de certaines bactéries (Gram négatif). Ces antigènes provoquent une réaction immunitaire qui conduit à la production de médiateurs pro-inflammatoires ( cytokines ) par les macrophages de l’intestin. Une inflammation locale est déclenchée et la perméabilité de la paroi intestinale augmente. Les LPS peuvent alors traverser cette dernière, passer dans la circulation sanguine, et provoquer un phénomène inflammatoire dans d’autres tissus cibles.
L’étude du microbiote intestinal est récemment devenue centrale pour la recherche médicale. S’il est probable qu’il constitue un biomarqueur qui reflète différents états de santé, il est également important d’appréhender l’aspect symbiotique qui existe entre ce microbiote et l’organisme. Ainsi, si certaines maladies sont secondaires à une dysbiose, il semble évident que cette dernière peut être causée par certains évènements de santé. Ces relations bidirectionnelles, pour l’heure à peine décrites, doivent continuer à être explorées afin de pouvoir mieux établir le sens des liens qui existent entre dysbiose et maladies .
Par ailleurs, le microbiote intestinal n’est pas seulement bactérien : il contient aussi des champignons et des virus. L’étude des interactions normales ou dysfonctionnelles qui existent entre eux est un champ d’investigation encore récent car complexe à explorer. D’autre part, les interactions entre les différents microbiotes de l’organisme (bouche, fosses nasales, intestin, peau…) pourraient également apporter des informations précieuses sur la façon dont ils se constituent ou évoluent.
Une partie des études en cours se concentre en outre spécifiquement sur les métabolites produits par le microbiote, car ils représentent un vecteur important de ses effets sur l’hôte. En effet, les déséquilibres microbiens (à l’origine et/ou secondaires à une maladie) peuvent se traduire par des concentrations inhabituelles de certains de ces composés, avec des conséquences sur la santé. Les techniques d’analyse globale des métabolites (la métabolomique) sont de plus en plus utilisées pour étudier ces aspects. Les découvertes réalisées dans ce domaine ouvrent la voie à une nouvelle approche thérapeutique : celle des postbiotiques , qui consiste à apporter directement à l’organisme des métabolites bénéfiques, habituellement produits par les micro-organismes intestinaux.
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) , comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, sont liées à une activation inappropriée du système immunitaire dans l’intestin. Derrière leur survenue se cachent des facteurs génétiques et environnementaux (alimentation, âge…). Le rôle du microbiote a été suspecté devant l’amélioration des symptômes de patients sous traitement antibiotique, ou encore en raison de la disparition de lésions inflammatoires intestinales chez des personnes dont la paroi intestinale n’est plus au contact des fèces (suite à la mise en place d’une dérivation fécale). Ceci s’explique probablement par le rôle des bactéries intestinales et leurs métabolites dans l’équilibre de la réponse immunitaire locale.
Des dysbioses associées aux MICI ont été décrites. Elles sont caractérisées par un déficit en certaines bactéries, comme Faecalibacterium prausnitzii ou d’autres espèces du groupe Clostridium , ainsi que par une augmentation de la population d’autres bactéries pro-inflammatoires comme les entérobactériesoules bactéries du genre Fusobacterium. On pense que ces déséquilibres sont à la fois une cause et une conséquence de la maladie : la dysbiose apparaîtrait sous l’influence de facteurs génétiques et environnementaux, mais jouerait elle-même un rôle dans le démarrage, le maintien ou la sévérité de l’inflammation, engendrant un cercle vicieux. Le rôle des métabolites bactériens dans ces mécanismes est aussi suspecté.
Parmi les dizaines de gènes de prédisposition aux MICI aujourd’hui identifiés, certains jouent un rôle déterminant vis-à-vis du microbiote. C’est par exemple le cas du gène NOD2, dont les variations sont celles qui ont le plus de poids dans le risque de survenue de la maladie de Crohn en occident. Or ce gène code pour un récepteur de l’immunité innée, chargé de détecter un composant de la paroi bactérienne. Muté, il ne peut plus jouer ce rôle et favoriser le maintien de la barrière intestinale. Autre exemple, celui des polymorphismes qui affectent le gène CARD9, également impliqué dans la reconnaissance des micro-organismes par l’immunité innée. Son dysfonctionnement favorise le déséquilibre du microbiote et l’instauration d’une inflammation au niveau local.
Ainsi, le microbiote constitue une cible thérapeutique de choix dans ces maladies inflammatoires de l’intestin. La prise en charge de ces maladies pourrait donc évoluer vers l’association de traitements médicamenteux tels que ceux qui actuellement utilisés et d’approches qui agiront sur le microbiote.
Une approche prometteuse est celle de la transplantation fécale : il s’agit d’extraire un échantillon de microbiote normal à partir des fèces de donneurs sains et de l’instiller à une personne malade. Le succès de cette approche dépend de l’importance du rôle de la dysbiose dans la pathogénie de la maladie : ce traitement est par exemple très efficace – et désormais utilisé en routine – pour traiter la diarrhée des patients qui souffrent d’une infection récidivante à Clostridioides difficile. Les résultats des essais conduits dans le traitement des MICI sont également encourageantes. En revanche, l’efficacité de la transplantation fécale reste controversée dans la prise en charge du syndrome de l’intestin irritable.
Il est aussi possible d’agir sur la composition du microbiote intestinal de patient grâce aux probiotiques . Toutefois, les essais cliniques qui ont évalué le bénéfice de probiotiques « conventionnels », issus de produits fermentés, n’ont pas été concluants. La recherche s’oriente donc vers l’utilisation de probiotiques « de nouvelle génération », identifiés de manière rationnelle dans le microbiote intestinal pour leurs effets biologiques. On peut espérer que ces bactéries actuellement à l’étude, dont l’intestin est l’habitat naturel, auront des effets plus puissants. Certaines équipes essayent aussi de créer des probiotiques génétiquement modifiés,dotés de propriétés supplémentaires telle que la capacité à sécréter des immunomodulateurs .
Enfin, des travaux qui visent à caractériser et utiliser cliniquement des métabolites bactériens d’intérêt ( postbiotiques ) sont en cours.
Les maladies cardio- et cérébrovasculaires ( athérosclérose , hypertension , AVC …) et cardiométaboliques ( diabète , obésité ) ont une origine multifactorielle, à la fois génétique, nutritionnelle et environnementale. La part respective de chacun de ces facteurs est variable d’un individu à l’autre et les mécanismes moléculaires sous-jacents à chacun d’entre eux restent à décrire précisément. Cependant, il apparaît de plus en plus clairement que le microbiote intestinal joue un rôle dans leur genèse. Il est par exemple décrit que l’implantation d’un microbiote qui provient d’une souris obèse chez une souris axénique provoque une prise de poids importante et rapide chez cette dernière. On sait aussi que la prise d’antibiotiques au long cours peut avoir une incidence sur le risque de développer une maladie cardiovasculaire.
Plusieurs mécanismes pourraient être à l’origine de ces relations : dans le diabète ou l’obésité, il existe une inflammation chronique, favorisée par l’augmentation des graisses dans l’alimentation. Ces dernières augmentent la proportion des bactéries à Gram négatif dans l’intestin et donc le taux local de LPS inflammatoire (voir plus haut Microbiote et inflammation). Le LPS est ensuite capable de passer dans la circulation sanguine, dans le foie, les tissus adipeux , musculaires… où il favorise l’installation d’une inflammation chronique à bas bruit. Celle-ci va à son tour favoriser l’apparition d’une insulinorésistance , préalable au diabète et à l’obésité.
D’autres mécanismes qui impliquent le microbiote entrent probablement aussi en jeu : l’augmentation de la perméabilité de la paroi intestinale pourrait laisser passer des bactéries entières. Leur implantation durable au niveau des tissus adipeux, musculaires et hépatiques participerait alors le maintien de l’inflammation in situ .
Enfin, certains métabolites bactériens auraient un rôle déterminant dans le développement de maladies cardiométaboliques comme le diabète de type 2, l’athérosclérose ou l’hypertension artérielle. Les données les plus probantes concernent notamment la triméthylamine : ce déchet produit par le microbiote peut passer dans la circulation sanguine et être oxydé par le foie en triméthylamine-N-oxyde, une substance qui favorise la formation de plaques d’athérome. D’autres composés comme le benzoate, l’hippurate ou le crésol modifient eux aussi le risque cardiovasculaire.
L’idée est aujourd’hui de développer des stratégies personnalisées, dans lesquelles l’apport de prébiotiques , probiotiques, symbiotiques ou postbiotiques serait adapté aux spécificités individuelles du patient. A plus long terme, le même type d’approche pourrait être développé afin de prévenir la survenue de ces maladies.
Par ailleurs, des essais de transplantation fécale ont été conduits chez des patients obèses ou atteints de syndrome métaboliques : certains paramètres biologiques ont évolué favorablement mais l’ampleur de l’effet reste pour l’heure très modeste. Les études se poursuivent.
Il existe normalement une balance entre la qualité du microbiote, l’efficacité du système i
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