Вирусные гепатиты и беременность

Вирусные гепатиты продолжают оставаться глобальной медико-социальной проблемой и не теряют своей значимости. В 2019 г. распространенность хронической HBV-инфекции в мире составила 4,1% (316 млн инфицированных людей), а заболевания, связанные с HBV, стали причиной 555 000 смертей . Гепатит С: у 71 млн человек в мире выявляются anti-HCV: 2/3 из них хронически инфицированы, 1/3 – реконвалесценты.

Видя перед собой на приеме беременную пациентку с вирусным гепатитом, врач должен рассматривать проблему в следующих аспектах:

- Как повлияет инфекция на исходы беременности?

- Каково влияние беременности на течение вирусного гепатита?

- Оценка рисков вертикальной передачи вирусов гепатитов В и С.

- Профилактика заражения плода и новорожденного.

Острый гепатит В (ОГВ)

ОГВ во время беременности обычно протекает в легкой форме и не связан с повышенной смертностью или тератогенностью. 

В ряде случаев может наблюдаться рождение маловесного или недоношенного ребенка. Следует уделять особое внимание дифференциальной диагностике желтухи в 3 триместре для исключения острой жировой дистрофии печени беременных и HELLP-синдрома – состояний, когда показано экстренное родоразрешение. При остром вирусном гепатите противоположная тактика – сохранение беременности в разгар заболевания.

Риск вертикальной передачи HBV-инфекции на ранних сроках беременности - около 10%.

Вероятность заражения плода значительно возрастает с увеличением срока гестации: в конце 3 триместра она может составлять 60%. Если мать перед родами остается положительной по HBsAg или DNA HBV, новорожденному в дополнение к первой дозе вакцины против гепатита В следует ввести специфический иммуноглобулин. При сохранении высокой виремии у матери незадолго до родов рассматривается назначение противовирусной терапии для снижения вирусной нагрузки.

Беременная с ОГВ подлежит обязательной госпитализации в стационар. Лечение ОГВ во время беременности – патогенетическое и симптоматическое под контролем печеночных тестов и коагулограммы. ПВТ назначается по тем же принципам, как и небеременным пациентам, - в случае затяжного течения или фульминантного гепатита с коагулопатией и острой печеночной недостаточностью.

Хроническая HBV-инфекция.

Диагностика фазы хронической HBV-инфекции является неотъемлемой частью оценки риска передачи и взаимного влияния вируса и беременности.

Обследование беременной женщины с HBsAg+.

•     ОАК, ОАМ, б/х анализ крови (АЛТ АСТ ЩФ ГГТП, фракции билирубина, общий белок, альбумин, креатинин, холестерин, глюкоза, ПТИ, МНО),

•     Маркеры гепатитов В, С, D: HBsAg, anti-HBs, anti-HBcore, anti-HBcore-IgM, HBeAg, anti-HBe, anti-HCV, ПЦР РНК HDV,

•     Вирусная нагрузка DNA HBV,

•     УЗИ органов брюшной полости.

Влияние беременности на течение HBV-инфекции.

Беременность у женщин с ХГВ без выраженного фиброза и цирроза печени не влияет на течение гепатита В, у большинства пациенток не наблюдается нарастания вирусной нагрузки HBV.

Однако ввиду того, что беременность является гормон-индуцированным иммунотолерантным состоянием, может наблюдаться биохимическое обострение гепатита: повышение АЛТ в 3-5 раз на поздних сроках и раннем послеродовом периоде, что не сопровождается клиническими симптомами у женщин без цирроза. Цитолитический синдром более 5N в первые 3 месяца после родов наблюдается у 3-25% женщин (чаще у HBeAg-позитивных), поэтому необходим мониторинг АЛТ, АСТ в течение 3-6 мес послеродового периода.

Во время беременности биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ) и HBV DNA оцениваем 1 раз в триместр.

Следует отметить, что может быть трудно оценить прогрессирование заболевания печени во время беременности, т.к. нормальные физиологические изменения у пациенток могут имитировать хроническую печеночную патологию вплоть до развития преходящего варикозного расширения вен пищевода.

Влияние HBV на исходы беременности.

Данные об этом разноречивы. В целом, считается, что HBV не оказывает значительного влияния на течение беременности и не является причиной генетических дефектов плода. Однако возможна связь HBV-инфекции с гестационным сахарным диабетом, риском преждевременных родов, низкой массой тела новорожденного, дородовым кровотечением. Женщины с циррозом подвергаются значительному риску неблагоприятных исходов для матери и плода: печеночная недостаточность у матери, задержка внутриутробного развития, внутриутробная инфекция, преждевременные роды и внутриутробная гибель плода.

Передача HBV от матери ребенку.

Заражение плода может произойти во время беременности, в процессе родов и в послеродовом периоде. Вероятность вертикальной передачи HBV зависит от статуса матери по HBeAg и уровня DNA HBV:

- у HBeAg(+) матерей риск заражения плода составляет 70-90%, у HBeAg(-) – 10-40%,

- вирусная нагрузка HBV DNA >200 000 МЕ/мл считается высокой и требует назначения ПВТ для матери.

В случае инфицирования плода или новорожденного риск развития хронической инфекции у него крайне высок – 90%.

Известно, что около 25% людей, инфицированных HBV в младенчестве, преждевременно умирают от цирроза или рака печени.

Стратегия профилактики заражения новорожденного

от матери с гепатитом В – активно-пассивная иммунизация:

- введение вакцины от гепатита В в первые 12 ч после рождения, схема вакцинации 0-1-2-12 (приказ МЗ РФ № 51 от 31.01.2011 г.)

- введение специфического иммуноглобулина HBIG в первые 12 ч после рождения, однократно, 20 МЕ/кг (0,4 мл/кг), но не менее 100 МЕ (2 мл).

Проведение этих мероприятий предотвращает развитие HBV-инфекции у 95% новорожденных.

Тестирование ребенка на HBsAg и антитела к HBsAg следует проводить в возрасте от 9 до 12 месяцев.

Важно знать, что HBsAg может быть временно положительным у новорожденных в течение 21 дня после вакцинации против гепатита В.

Однако, по данным различных исследований, при наличии у матери высокой виремии (более 200 000 МЕ/мл) активно-пассивная иммунопрофилактика не может предотвратить передачу HBV у 8–30% детей. Помимо вирусной нагрузки причинами могут также быть внутриутробная инфекция плода и мутации HBsAg.

Мета-анализ 26 исследований с участием 3622 беременных женщин показал, что противовирусная терапия (в дополнение к пассивной и активной иммунизации новорожденных) значительно снижает неонатальную передачу HBV.

В качестве ПВТ используется тенофовира дизопроксилфумарат (TDF) – категория В по FDA. Он предпочтителен в связи с достаточной эффективностью, высоким порогом резистентности и большим объемом накопленной информации по безопасности у беременных женщин.

ПВТ назначается беременным женщинам при уровне DNA HBV 200 000 МЕ/мл и более на сроке 28 недель до родоразрешения или продолжается еще 3 мес после родов (если лечение не показано далее).

Установлено, что среди матерей, получавших противовирусную терапию, и их новорожденных не было повышенного риска неблагоприятных исходов (например, врожденных пороков развития, недоношенности, послеродовых кровотечений, лактацидоза у новорожденных).

Способ родоразрешения и грудное вскармливание.

Беременным женщинам с гепатитом В рекомендовано естественное родоразрешение. Кесарево сечение не показало преимуществ в отношении риска заражения ребенка HBV и должно применяться только по акушерским показаниям.

Амниоцентез может увеличивать риск вертикальной передачи HBV при виремии более 7log МЕ/мл.

Грудное вскармливание не противопоказано при условии активно-пассивной иммунизации новорожденного (несмотря на то, что HBsAg и следы DNA HBV обнаруживались в грудном молоке, вероятность передачи HBV таким путем не доказана). После введения вакцины и иммуноглобулина HBIG ребенку грудное вскармливание возможно – даже! – при наличии кровоточивости и трещин сосков.

Как быть с противовирусной терапией во время лактации?

Согласно инструкции (и Российским рекомендациям), TDF противопоказан во время грудного вскармливания. Однако установлено, что средняя доза тенофовира в грудном молоке составляет 0,03% от принимаемой дозы, а в исследованиях смоделированные концентрации TDF в плазме новорожденных были чрезвычайно низкими. 

Не было выявлено краткосрочных побочных эффектов у младенцев, находившихся на грудном вскармливании, в то время как их матери с ХГВ получали тенофовир.

Современные зарубежные рекомендации гласят, что ПВТ во время лактации (TDF) – возможна.

 Гепатит С.

Частота обнаружения anti-HCV у беременных 8%. Напомним, что главным маркером репликации HCV-инфекции является HCV RNA. Беременной с впервые выявленными anti-HCV следует провести обследование:

    - ОАК, б/х анализ крови (АЛТ АСТ ЩФ ГГТП, фракции билирубина),

    - ПЦР РНК ВГС качественный тест (чувствительность тест-системы 10-20 МЕ/мл).

В случае первичного выявления anti-HCV(+) и RNA HCV(-) мы предполагаем отсутствие HCV-инфекции, но требуется повторить ПЦР через 12 и 24 недели.

Лабораторная картина anti-HCV(+), RNA HCV(+) свидетельствует об остром или – чаще - хроническом гепатите С.

Влияние вируса гепатита С (HCV) на течение беременности.

HCV оказывает незначительное влияние во время беременности с минимальным риском для матери или ребенка. Однако у HCV-позитивных женщин может быть выше риск развития внутрипеченочного холестаза беременных (предполагается прямое цитопатическое действие вируса на желчные протоки).

Также есть данные о более высокой вероятности преждевременных родов (в 1,6 раза по сравнению со здоровыми), задержке роста плода (в 1,5 раза). Матери с гепатитом С и избыточным весом имеют более высокий риск развития гестационного диабета.

Влияние беременности на гепатит С.

Беременность не влияет на течение инфекции, колебания вирусной нагрузки и АЛТ не имеют клинического значения (↑ вирусной нагрузки и ↓АЛТ во 2-3 м триместрах, возвращение к исходному уровню после родов). В отличие от гепатита В, мониторинг АЛТ АСТ не требуется во время и после беременности.

Вертикальная передача вируса гепатита С.

Вероятность инфицирования ребенка HCV от матерей с моноинфекцией невысока (5%) и значительно выше при коинфекции ВИЧ+HCV – 22%.

Заражение может произойти внутриутробно на поздних сроках беременности и во время родов.

Факторы риска вертикальной передачи HCV можно разделить на 2 группы:

1. Установленные:

     - Уровень вирусной нагрузки HCV у матери (повышение риска заражения при виремии более 1 млн МЕ/мл),

     - Ко-инфекция ВИЧ (высокий уровень виремии HCV в результате опосредованной ВИЧ иммуносупрессии),

     - В/в употребление наркотиков матерью,

     - Инфицирование мононуклеарных клеток периферической крови (выступают в качестве вектора для HCV, преодолевая плацентарный барьер).

2. Возможные:

     - Длительный безводный период (разрыв плодных оболочек за 6ч до родов и более),

     - Инвазивное пренатальное тестирование может увеличить риск передачи за счет увеличения контакта плода с материнской кровью. Предпочтительнее выполнение амниоцентеза по сравнению с биопсией из ворсин хориона.

Способ родоразрешения не связан с риском вертикальной передачи HCV, рекомендованы естественные роды. Следует избегать эпизиотомии, инвазивного фетального мониторинга и длительного безводного периода (6 ч и более).

Грудное вскармливание. Женщина с гепатитом С может кормить грудью, т.к. риск передачи инфекции в послеродовом периоде незначительный. Но так как HCV RNA может определяться в молозиве и грудном молоке у 0-20% инфицированных женщин в низком титре, рекомендовано прервать кормление грудью в случае возникновения трещин и кровоточивости сосков.

Тестирование ребенка.

У детей 1го года жизни возможна циркуляция материнских антител и положительный результат anti-HCV. Поэтому обследовать ребенка на маркеры HCV для исключения инфекции следует не ранее 18 месяцев. Возможно проведение раннего тестирования на anti-HCV и ПЦР РНК HCV в возрасте 2-6 мес.

Профилактика вертикальной  передачи HCV.

Основная стратегия – диагностика и лечение гепатита С до наступления беременности. При первичном выявлении гепатита С во время беременности ПВТ не рекомендована ввиду отсутствия данных о безопасности препаратов для беременных. Гепатит С редко требует неотложной терапии, что позволяет отложить лечение до послеродового периода.

Выводы.

Женщина с гепатитом В или С может иметь здорового ребенка.

HBV- и HCV-инфекции у большинства женщин не связаны с неблагоприятными исходами беременности.

У ряда беременных с HBV или HCV возможен более высокий риск гестационного сахарного диабета, дородового кровотечения, преждевременных родов, низкой массы тела новорожденного.

Беременность у женщин без прогрессирующего заболевания печени не оказывает значимого влияния на течение вирусного гепатита.

Необходимо уделять особое внимание профилактике вертикальной передачи HBV-инфекции: оценка материнской виремии и статуса по HBeAg, ПВТ матери по показаниям, активно-пассивная иммунизация новорожденного.

Женщинам с гепатитом С следует проводить противовирусную терапию до наступления беременности.

Полезные ссылки

1. M. Sarkar et al. Reproductive health and liver disease: practice guidance by the AASLD. Hepatology, vol. 73, №1, 2021

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/hep.31559

2. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy, Tran

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26832651/

3. Pan CQ, Duan ZP, Bhamidimarri KR et al. An algorithm for risk assessment and intervention of mother to child transmission of hepatitis B virus. Clin J. Gastroenterol Hepatol 2012;10:452–459

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22079509/

4. Pregnancy and liver disease. Rachel H. Westbrook et al. Nov.30, 2015

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(15)00788-6/fulltext

5. Hepatitis B and pregnancy, Hannah Lee, MD, 2021, uptodate.com.

Hepatitis B and pregnancy - Uptodate Free