ВОЗМОЖНОСТИ ЗАКРЫТИЯ ПЕРФОРАЦИИ ПЕРЕГОРОДКИ НОСА: ОТ ПРОШЛОГО К БУДУЩЕМУ
Одной из распространенных проблем, которая способствует снижению функции носового дыхания, является перфорация перегородки носа (ППН). По данным различных исследований, частота возникновения указанной патологии составляет 0,9–2,05% .
В открытом проспективном клиническом исследовании L.K. Døsen и R. Haye установили, что перфорация перегородки носа в 39,2% вызвана ее подслизистой резекцией. В последующем процент уменьшился до 14,7%, что, по мнению авторов, обусловлено внедрением в практику тканесберегающих методов операций – различных вариантов септопластики .
К другим причинам нарушения целостности перегородки носа относят различные патологические процессы, такие как травмы носа, болезни соединительной ткани, инфекционные заболевания, заболевания крови, злокачественные процессы в полости носа, интраназальные препараты. Нарушение нормальных взаимоотношений между хрящевой, соединительной и эпителиальной тканями, ухудшение питания хряща приводят к развитию стойкой перфорации. ППН создает турбулентные потоки, в результате чего происходит нарушение увлажнения слизистой оболочки .
В клинической практике данная патология может проявляться не только затруднением носового дыхания, но и рецидивирующими носовыми кровотечениями, сухостью в носу, образованием корок в полости носа, нарушением обоняния. Небольшие перфорации перегородки носа иногда вызывают свист при дыхании. Перфорации больших размеров могут привести к деформации наружного носа за счет потери поддержки спинки носа. Дефекты в задних отделах перегородки носа часто носят бессимптомный характер, также как и перфорации с полной эпителизацией краев.
Общепринято, что бессимптомная перфорация перегородки носа не требует лечебных мероприятий. В случае наличия жалоб у пациента требуется проведение хирургического лечения .
Формирование хирургической тактики закрытия перфорации перегородки носа в историческом аспекте
По данным международной литературы, впервые термин «восстановление перфорации перегородки носа» описан в 1949 г. Seeley. В статье проанализированы данные за последние 15 лет, где применялись методы интраназальных лоскутов нижней носовой раковины по Goldstein, Ch. Jackson, F.J. Pratt и McGivern. Большая часть операций сопровождалась развитием вторичной инфекции и, как следствие, отторжением лоскута с формированием повторной, еще большей в размерах, перфорации, развитием синехий полости носа с последующим выраженным затруднением носового дыхания [10].
Уже в 1964 году H.K. Ismail обращает внимание на частую встречаемость пациентов, страдающих от перфорации перегородки носа, и одновременно на недостаточную информацию в медицинской литературе. Автор предложил использование свободного лоскута слизистой оболочки средней носовой раковины, размером несколько превышающим диаметр перфорации. В результате наблюдения в 30% случаев произошло отторжение трансплантата . Позднее использовался носогубный кожный лоскут для восстановления большого дефекта. Интраназальное размещение кожного лоскута не может поддерживать мукоцилиарный клиренс, что также способствует атрофическому риниту и, как результат, рецидиву перфорации перегородки носа. При этом для восстановления целостности перегородки носа и стойкого результата необходимо активное кровоснабжение лоскута .
J. Gollom в 1968 г. предложил решение проблемы, применяя лоскут слизистой оболочки, выделенный с обеих сторон перегородки носа и васкулязированный ветвями решетчатых артерий. Результатом подобной техники явилось полное закрытие дефекта перегородки носа в 86% случае в группе из 18 пациентов .
Тем не менее в большинстве случаев, вплоть до 1990 г., в ринохирургии использовались в основном интраназальные аутотрансплантаты. Неудовлетворительные результаты и осложнения их использования обозначили необходимость поиска новых графтов. Meyer, а позднее и Schultz-Сoulon при больших дефектах выполняли закрытие перфорации перегородки носа в три этапа. Хрящ из ребра, ушной раковины или части перегородки носа извлекался и фиксировался в подслизистом кармане перегородки. На втором этапе слизистую оболочку с хрящевым трансплантатом переносили на питающей ножке для закрытия дефекта перегородки. На третьем этапе проводили отсечение питающей ножки. Сроки между каждым этапом были различны, но составляли не менее 5 нед. и включали в себя обязательный послеоперационный уход . Этот фактор, а также длительность и кратность хирургических манипуляций увеличивают число дней нетрудоспособности, что приводит к снижению качества жизни пациента .
В литературе также описано применение лоскутов слизистой оболочки рта и щеки, однако в данной области отсутствует выстилка мерцательным эпителием, а следовательно, снижется ряд функций носа. Фиксация лоскута шовным материалом при отсутствии мукоперихондрия и мукопериоста может приводить к разрыву лоскута, таким образом, формируется реперфорация. С целью исключения указанного осложнения предложено имплантировать между листками слизистой оболочки ауто- и аллотрансплантаты и/или другие инертные синтетические материалы .
Зарубежные авторы использовали человеческий бесклеточный кожный аллотрансплантат. Отмечена проблематичность фиксации трансплантата, что приводило к расхождению листков слизистой оболочки . Также описано применение пластины биоактивного стекла, которую устанавливали между листками слизистой оболочки в области дефекта перегородки, тем самым имитируя хрящ. За средний период наблюдения 28 мес. в половине случаев отмечена реперфорация перегородки носа.
Отечественные авторы для закрытия ППН до 2 см в диаметре использовали белково-тромбоцитарно-хрящевую мембрану совместно с лоскутом преддверия полости рта на питающей ножке. Аннализ результатов у 6 пациентов на сроках 3, 6 и 12 мес. показал полное и стойкое восстановление дефекта перегородки носа у всех пациентов .
Еще одна техника закрытия перфорации перегородки предполагает использование возвратного транссептального лоскута на ветвях решетчатых артерий . Методика является перспективной, однако необходимо больше сведений об отдаленных результатах.
Несмотря на явные сложности хирургической техники закрытия перфорации перегородки носа, данное направление неустанно покоряет новые ступени на пути к успеху. Следует отметить, что современные операции по закрытию перфораций перегородки носа, как правило, являются длительными, многоэтапными и имеют риск образования синехий, рубцов в послеоперационном периоде. Отсутствие единой хирургической тактики восстановления перфорации перегородки носа стимулирует активный поиск альтернативных решений, одним из которых могут стать возможности методов регенеративной медицины.
Регенеративная медицина – область медицины, которая изучает восстановление тканей и органов благодаря дифференцировке, а также целенаправленной и контролируемой пролиферации клеток, сопровождающейся синтезом межклеточного матрикса и снижения воспалительных процессов .
Достижения результата зависит от используемых технологий и вида импланта для регенерации тканей. Выделяют отдельное использование стволовых клеток, скаффолдов, факторов роста или их комбинации .
Скаффолд представляет собой каркас, который является благоприятной и естественной средой для клеток и при этом полностью повторяет форму дефекта повреждения .К основным методикам, используемым при изготовлении скаффолдов на основе биополимеров, синтетических полимеров и неорганических комплексов, относится децеллюляризация, электросппиннинг, 3D-принтинг .
На данный момент в доклинических и клинических исследованиях особое внимание обращают на себя прогениторные клетки различного происхождения. Чаще всего применяются мезенхимальные стромальные клетки (МСК), их главным источником является костный мозг, жировая и другие ткани. Они оказывают активное паракринное действие на регенеративный процесс тканей . Также оптимизированы методы получения, культивирования и дифференцировки МСК, что незамедлительно вызвало повышенный интерес в клинической практике .
Возможности методов регенеративной медицины в закрытии перфорации перегородки носа
В работах на животных моделях показаны положительные результаты применения различных скаффолдов, таких как политетрафторэтилен (Gore-Tex®), глютаральдегид бычьего перикарда, двухфазный фосфат кальция, полипропиленовые пленки, пористый полиэтилен высокой плотности, различные модификации целлюлозы. Следует отметить, что методы регенеративной медицины с использованием клеточной терапии и тканеинженерных конструкций достаточно скудно представлены в исследованиях по закрытию перфорации перегородки носа. В то же время появление к настоящему времени клеточных продуктов на основе хондроцитов, являющихся основным элементом гиалинового хряща перегородки носа, представляет значительный интерес.
А. Shokri et al. создали в хряще перегородки носа 24 новозеландских кроликов дефекты 4 × 7 мм. Затем животные случайным образом распределили на 4 группы: первая – контрольная, вторая – с имплантацией в дефект скаффолда эластин-желатин-гиалуроновой кислоты, третья группа с имплантацией в дефект скаффолда эластин-желатин-гиалуроновой кислоты, несущего в себе аутологичные хондроциты ушной раковины, и четвертая группа с имплантацией в дефект скаффолда эластин-желатин-гиалуроновой кислоты, несущего в себе гомологичные хондроциты ушной раковины, имплантированные в дефекты. После 4-месячного периода наблюдения результаты оценивались компьютерной томографией (КТ) и магнитно-резонансной томографией (МРТ) с последующим гистологическими исследованием перегородки носа кролика. Третья группа показала большую регенерацию в соответствии данным КТ, МРТ и данным морфологического анализа. Лучший результат достигался при предварительном нанесении на скаффолд аутологичных хондроцитов .
В 2022 г. в Швейцарии начата разработка методики трансплантации лоскутом височно-теменной фасции с аутологичными хондроцитами, расширенных и культивируемых на коллагеновых мембранах типа I/III в течение 2 нед. для получения позже внеклеточного матрикса (по данным clinicaltrials.gov). Перед хирургическим вмешательством и после него в течение 6 нед., 3, 6 и 12 мес. субъективные симптомы пациентов регистрируются с помощью двух анкет: оценка симптомов обструкции носа, визуальная аналоговая шкала, риноманометрия, акустическая ринометрия, эндоскопия, компьютерная томография. На сегодняшний день результаты этого исследования еще не предоставлены .
Значительные перспективы представляет собой использование других типов клеток, например стромальных клеток костномозгового резерва, либо жировой ткани в комплексе с несущими их скаффолдами. При имплантации в поврежденную область регенераторный эффект мезенхимальных стволовых клеток реализуется через секрецию широкого спектра противовоспалительных медиаторов, цитокинов и трофических факторов, положительные эффекты от клеточной терапии данного типа клеток не должны ассоциироваться с дифференцировкой имплантированных клеток в клетки поврежденных тканей [35, 49]. В оториноларингологии данный тип клеток подробно изучен в экспериментах по восстановлению рубцов голосовых складок и апробирован в первых клинических исследованиях по этому направлению.
В 2022 г. был предложен альтернативный метод индуцирования регенерации хряща перегородки носа in vivo на модели перфорации кролика диаметром 5 мм с помощью скаффолда гелатин-метакрилат желатина, несущего в себе фактор роста и мезенхимальные стволовые клетки. Гелатин-метакрилат желатина представляет светоотверждающий гидрогель, обладающий механическими свойствами, биосовместимостью, контролируемой деградацией. Однако чистый гелатин-метакрилат желатина эффективно не устраняет дефекты хряща перегородки носа из-за его ограниченной способности индуцировать хондрогенную дифференцировку. Таким образом, экзогенные цитокины добавляются в гелатин-метакрилат желатина для улучшения его биологической функции. Трансформирующий фактор роста – это многофункциональный полипептид, который может способствовать хондрогенной дифференциации костных мезенхимальных стволовых клеток путем транскрипционной активации сигнального пути Smad. По результатам окрашивании гематоксилином и эозином, сафранином O и толуидинового синего через 4, 12 и 24 нед. после операции дефекты хряща перегородки носа продемонстрировали более лучшую регенерацию у кроликов группы со скаффолдом гелатин-метакрилата желатина, несущего в себе фактор роста и мезенхимальные стволовые клетки .
Исследование по применению коллагеновой мембраны мезенхимальными стволовыми клетками пуповины с целью оценки эффективности начато с октября 2016 г. и продолжается по настоящее время. У семи из восьми пациентов в период с марта 2017 г. по октябрь 2019 г. перфорация восстановлена эндоскопической «сэндвич»-техникой с коллагеновой мембраной и мезенхимальными стволовыми клетками пуповины. По результатам пациенты значительно повысили баллы по опроснику ВАШ через 1 мес. после операции (1,1 ± 0,4) по сравнению с предоперационным периодом (5,9 ± 0,7) (p < 0,05). Подобная альтернатива восстановления целостности перегородки носа значительно упрощает и снижает период восстановления пациента, нахождения в стационаре. Авторы отмечают необходимость дальнейших исследований в этом направлении .
На наш взгляд, значительный интерес представляет развитие технологий регенеративной медицины, в которых используются продукты, содержащие стромальные клетки в составе выделенной фракции, но при этом не производится культивирование клеток вне организма человека, что, соответственно, в ряде стран значительно облегчает получение разрешений на клинические испытания. Так, стромально-васкулярная фракция жировой ткани активно применяется в травматологии при консервативном ведении остеоартроза, в дерматологии – при лечении кожных ран, а также в урологии .
На базе кафедры болезней уха, горла и носа ИКМ им. Н.В. Склифосовского совместно с научно-технологическиим парком биомедицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) проводится экспериментальное исследование мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани в животной модели перфорации перегородки носа. Липоаспират жировой ткани, содержащий уникальную смесь 4 различных типов аутологичных стволовых клеток в чрезвычайно богатой среде цитокинов, обладает превосходными ангиогенными свойствами как in vivo, так и in vitro, а также способностью быстро улучшать реэндотелизацию .
Шести кроликам под контролем эндоскопа в условиях общей анестезии выполнена перфорация перегородки носа диаметром 4 мм, закрытая в последующем конструктом, представленным коллагеновым скаффолдом, пропитанным стромально-васкулярной фракцией жировой ткани. В течение месяца наблюдения полное закрытие перфорации произошло у 4 животных, у 2 кроликов – ее существенное уменьшение в размерах. По результатам гистологического исследования происходит восстановление не только слизистой оболочки, но и хрящевой ткани перегородки носа, что также подтверждено данными иммуногистохимии.
Заключение
Лечение перфораций перегородки носа остается узкой и сложной проблемой оториноларингологии. Проблема пластического восстановления связана с ограниченными размерами васкуляризированных лоскутов из местных тканей и чрезвычайными техническими трудностями их формирования; успех операции во многом зависит от размера перфорации, регенеративного потенциала тканей пациента, мастерства и опыта хирурга. На протяжении многих лет в доклинических и клинических исследованиях продолжается поиск оптимального материала, который мог бы служить основой для регенерации слизистой оболочки и хряща перегородки носа
За последние несколько лет в большом количестве экспериментальных исследований продемонстрированы перспективы использования различных материалов для закрытия перфораций перегородки носа. В то же время количество проводимых клинических испытаний остается сравнительно небольшим, особенно в отношении клеточных технологий.
Остаются открытыми многие вопросы в изучении механизмов восстановления хряща и слизистой оболочки перегородки носа, выбора наиболее эффективного источника клеток и подбора скаффолдов. Однако перспективность продолжения экспериментов в данном направлении очевидна, так же как и последующее внедрение в клиническую практику.