ВАКЦИНЫ ПРОТИВ РАКА

Автор: Гузель Рафикова
Администратор: Элина Добросоцкая
Фактчекер: Ирина Горган
Редактор: Олеся Губина
Верстальщик: Полина Поцелуева

Небывалая популярность и значительная эффективность иммунотерапии в лечении некоторых видов рака в последние годы закономерна: для исследователей возможность использовать собственный иммунитет человека в борьбе с раком выглядит соблазнительной. Обучить иммунную систему распознавать определенные клетки и уничтожать их – механизм, знакомый медицинскому сообществу очень давно, а теперь разработка терапевтических противораковых вакцин является одной из перспективных идей для исследователей со всего мира.

На сегодняшний день Федеральное управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило несколько терапевтических вакцин. Среди них Bacillus Calmette-Guerin (BCG) – с 1970-х годов, Sipuleucel-T – с 2010 года, Талимоген Лагерпарепвек – с 2015 года.

Популярность идеи разработки терапевтических вакцин подтверждается количеством исследований, размещенных на clinicaltrials.gov: по запросу "cancer vaccine" выпадает более 1386 исследований. Например, Moderna и Merck объявили о совместной работе над персонализированной противораковой вакциной на основе матричной РНК, которая в сочетании с пембролизумабом уже получила статус “прорывной терапии” для адъювантного лечения меланомы высокого риска.

Принцип работы терапевтических противораковых вакцин основан на взаимодействии антител с антигенами. В теории, иммунная система способна распознавать и уничтожать раковые клетки, идентифицируя мутации в опухолеассоциированных (TAA) и опухолеспецифических антигенах (TSA). Их экспрессия в ткани злокачественного новообразования должна быть повышена, чтобы сделать их идеальной мишенью для иммунных клеток. TAA встречаются и в здоровых тканях (поэтому нацеливание на них ведет к атаке и на здоровые ткани), в то время как TSA характерны только для опухолевых, но найти такие антигены – настоящая удача.

Хороший пример успешной терапевтической вакцины – первая одобренная аутологичная вакцина Sipuleucel-T, использующая дендритные клетки. Её применение увеличило выживаемость в среднем на 4 месяца при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Воздействие Sipuleucel-T нацелено на кислую фосфатазу простаты, экспрессия которой в клетках данной опухоли высока.

Другие перспективные примеры включают противораковую вакцину на основе матричной РНК, содержащую не один антиген, а сочетание четыреx TAA. Такая вакцина способна вызывать устойчивые иммунные реакции у пациентов с неоперабельной меланомой.

Другой вариант создания вакцины – использование плазмидной ДНК, кодирующей Т-клеток у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы. Так, иммунизация плазмидной ДНК со встроенным геном ERBB2 66 пациенток с III и IV стадиями ERBB2-положительного рака молочной железы показала безопасность. Наиболее распространенные нежелательные явления включали реакции в месте инъекции (54 пациента [82%]), гриппоподобный синдром (22 пациента [33%]), и усталость (24 пациента [36%]). Большинство побочных эффектов, связанных с вакциной, были 1 (98%) и 2 (44%) степени. Одно нежелательное явление 3-й степени в группе 3 – транзиторное повышение уровня АЛТ – возможно, было связано с вакцинацией. У пациентов был зафиксирован иммунный ответ на вакцину в виде выработки значительного количества устойчивых Т-клеток 1-го типа против ERBB2. 

Интересным представляется случай пациента с меланомой, который получил персонализированную противоопухолевую вакцину. У этого пациента возникла резистентность к противоопухолевой вакцине, случился рецидив заболевания. В результате анализа с использованием секвенирования NGS у пациента была обнаружена делеция β2-микроглобулина в HLA-I, что, вероятно, и лежало в основе неэффективности вакцинации. То есть перед проведением вакцинации важным является определение наличия мутаций в транскриптах HLA класса I у пациентов.

Этот пример подводит нас и к другой важной проблеме – стоимости вакцины. Для создания индивидуальной вакцины необходимо провести секвенирование всего экзома (WES) каждого отдельного пациента и создать персональный препарат.

Альтернативой будет создание «усредненной» вакцины. Здесь необходимо провести WES огромного количества пациентов и здоровых контролей. И даже в этом случае нет гарантии, что подходящий для создания вакцины антиген будет найден. Когда антигены-кандидаты идентифицированы, становится критически важным проверить их способность к эффективной молекулярной презентации MHC и распознаванию, а так же проверить потенциального получателя вакцины на мутации в транскриптах HLA класса I.

Как скоро мы сможем лечить пациентов не просто химиотерапевтическими препаратами, но и с помощью управления иммунитетом, пока не ясно. Программирование иммунитета путем вакцинации выглядит перспективной идеей, и многие крупные фармкомпании и независимые исследователи пытаются выиграть в этой гонке. Пока мы научились расшифровывать геном, но использование этих знаний все еще вызывает вопросы. Но одобрение FDA препарата Sipuleucel-T показывает, что все не так уж и невозможно. 

Take-home message

• Терапевтические противораковые вакцины:
  Вакцины могут помочь иммунной системе распознавать и уничтожать опухолевые клетки.
• Одобрение FDA:
  Некоторые вакцины (например, Sipuleucel-T) уже получили одобрение.
• Проблемы:
  – Опухоли могут избегать иммунного ответа, стимулированного вакцинами.
  – Некоторые мишени подобных вакцин не опухольспецифичны, встречаются и в здоровых тканях и тоже могут быть атакованы иммунными клетками.
  – Для создания персонализированных вакцин требуется детальный генетический анализ пациента.
• Перспективы:
  Такие вакцины могут стать важной частью лечения рака наряду с другими методами, предоставляя новые возможности для борьбы с заболеванием.

Что еще почитать:

· Therapeutic Vaccines for Cancer Immunotherapy Jie Wang, Muhetaerjiang Mamuti, and Hao Wang ACS Biomaterials Science & Engineering

· Saxena, M., van der Burg, S.H., Melief, C.J.M. et al. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer 

· Lin, M.J., Svensson-Arvelund, J., Lubitz, G.S. et al. Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier. Nat Cancer.

· Fan, T., Zhang, M., Yang, J. et al. Therapeutic cancer vaccines: advancements, challenges, and prospects. Sig Transduct Target Ther