Упрощённый гид по воспалению и депрессии от Psych Scene Hub

Воспаление и депрессия — эволюционная концепция

Депрессия обладает высокой наследуемостью, хотя с эволюционной точки зрения она дезадаптивна и представляет собой значительный недостаток в рамках выживания и репродукции. Аллельные варианты, повышающие риск депрессии, широко распространены в геноме человека и сохраняются даже в условиях дарвиновской приспособленности.

Согласно гипотезе PATHOS-D (Pathogen Host Defense), у современного человека есть предрасположенность к воспалению, поскольку это было выгодно для наших предков. [Miller and Raison, 2016]

Есть важный компонент в отношениях между млекопитающими и микроорганизмами, которые выступали двигателями эволюции человека:

До недавнего времени 30% от всех смертей происходили в возрасте до 5 лет, чаще всего по причине инфекционных заболеваний (например, пневмонии, туберкулеза или диареи)
Воспалительный ответ повышает выживаемость и размножение в условиях высокопатогенной среды
Эволюция благоприятствовала нашим предкам, чья иммунная система давала мощный отпор стрессу, поскольку во многих стрессовых ситуациях есть вероятность ранения и инфекционного заражения.

К тому же гены, ассоциирующиеся с симптомами депрессии, были выгодны нашим предкам, потому что они были вовлечены в социальное поведение, которое обеспечивало выживание хозяина [Slavich and Irwin, 2014]:

Под действием угроз активировался консервативный транскриптомный ответ на неблагоприятные обстоятельства (CTRA), включающий повышение регуляции генов провоспалительного иммунного ответа, которые борются с внеклеточными патогенами и бактериальными инфекциями, связанными с раной, и снижение регуляции генов противовирусного иммунного ответа, которые направлены против внутриклеточных патогенов, например вирусов. Такая перестройка базального транскриптома лейкоцитов является адаптивной в контексте реальной физической угрозы, поскольку она способствует заживлению ран и восстановлению после травм и инфекций. При этом CTRA может активироваться и в условиях современной социальной, символической, ожидаемой и воображаемой угрозы, что приводит к повышению риска развития ряда заболеваний, связанных с воспалением, включая депрессию.

Симптомы депрессии способствовали выживанию с эволюционной точки зрения:

Ангедония поддерживала защиту организма хозяина и сохранение энергии для борьбы с инфекцией и заживления ран
Сверхбдительность, присутствующая при тревожности, защищала индивида от дальнейшего патогенного воздействия
Социальная изоляция снижала риск распространения инфекции среди членов семьи

В современном образе жизни всё чаще можно встретить нарушение регуляции иммунитета в виде аутоиммунных, аллергических и воспалительных заболеваний. [Raison et al., 2010]

Улучшение санитарных условий повлекло за собой сокращение разнообразия комменсальных и симбиотических микробных клеток, представленных в микробиоме человека:

Несмертоносные микроорганизмы и паразиты в кишечнике, на коже, в носовой и ротовой полостях подавляют иммунологические эффекторные клетки через индукцию интерлейкина-10 (IL-10) и трансформирующего фактора роста-β [Raison et al., 2010], [Rook G et al., 2015]
Эти цитокины активируют макрофаги, регуляторные Т-клетки и регуляторные B клетки, которые поддерживают гомеостаз и предотвращают аутоиммунный ответ.
Без такой регуляции человек может оказаться в состоянии обострения воспалительного процесса.

Усиление воспалительного процесса в контексте генетической предрасположенности к депрессии и повышенного средового стресса объясняет рост сопутствующей заболеваемости депрессией и аутоиммунными, аллергическими и воспалительными расстройствами.

Воспаление и депрессия: патогенез

Кроме генетических и средовых факторов, симптомы депрессии часто ассоциируются с воспалительными заболеваниями.

Так, у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) наблюдается повышение уровня хемокинов и воспалительных цитокинов, что влияет на продолжительность заболевания и тяжесть эпизодов. [Miller A et al., 2009]

Психологический стресс заставляет моноциты проникать в мозг и изменять поведение [Wohleb E et al., 2013], [Ataka K et al., 2013], [Wohleb E et al., 2015]
Воспалительные медиаторы влияют на поглощение глутамата микроглией и астроцитами [Dantzer and Walker, 2014]

Воспалительные процессы регулируют синаптический обратный захват моноаминов и снижают синтез моноаминов [Miller and Raison, 2016]

Стресс, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и депрессия:

Стресс влияет на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA axis), тесно связанную с воспалением и депрессией. Ответ на хронический стресс ассоциируется с депрессией и воспалительными заболеваниями.
В целом наблюдается сдвиг в периферических воспалительных процессах, который влияет на настроение и поведение.

Микробиом кишечника:

Нарушение регуляции периферического иммунного ответа у пациентов с депрессией также может повлиять на изменения в микробиоме.
Пациенты с депрессией демонстрируют значительные изменения в относительной численности Фирмикут (Firmicutes), Актианобактерий (Actinobacteria) и Bacteroidetes по сравнению со здоровыми людьми. Недавнее исследование также показало, что у пациентов с депрессией наблюдается дефицит нескольких видов кишечных бактерий (Coprococcus и Dialister).
Копрококки (Coprocococcus) связаны с активностью дофаминового пути и производят бутират, который обладает противовоспалительным действием. Более того, Coprocococcus ассоциируется с показателями качества жизни. [Valles-Colomer et al., 2019]

Подробнее о микробиоме кишечника и депрессии.

Роль инфламмасомы

Инфламмасомы представляют собой внутриклеточные белковые комплексы в миелоидных клетках в ответ на физиологические и патогенные стимулы. Хотя они являются неотъемлемой частью врождённой иммунной системы, чрезмерная активация инфламмасом является важным фактором развития аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Во время воспалительной реакции врождённый иммунный ответ обнаруживает молекулярные паттерны (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) и молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждениями (DAMPs) с помощью рецепторов опознавания паттернов (PRRs). [Martinon et al.,2002]

Активные T, B клетки и периферические цитокины могут проходить через ГЭБ (Гематоэнцефалический барьер) в определённых условиях. Они могут активировать микроглию и астроциты, запуская нейровоспалительный ответ.

В ЦНС рецепторы опознавания паттернов (PRRs) обычно экспрессируются на микроглии, астроцитах и нейронах в виде мембраносвязанных Toll-подобных рецепторов (TLRs) или в цитоплазме в виде Nod-подобных рецепторов (NLRs). [Kigerl et al., 2012]

Активация Nod-подобных рецепторов включает сборку инфламмасом и активацию ферментов каспаз для расщепления предшественников провоспалительных цитокинов интерлейкина-1β (IL-1β) и интерлейкина-18 (IL-18) до их активных форм. [Singhal et al., 2014]
Подтипы Nod-подобных рецепторов в ЦНС включают NLRP1, NLRP2 и NLRP3, которые находятся в нейронах, астроцитах и микроглиальных клетках соответственно.
Активация NLRP3 и секреция IL-1β/IL-18 активируют кинурениновый путь, который связан с нейровоспалением и патогенезом БДР. [Najjar et al., 2013]

В настоящее время клинических данных недостаточно:

Одно исследование показало, что по сравнению с субъектами без депрессии у пациентов с БДР был повышен уровень экспрессии мРНК NLRP3, который коррелировал с повышенным уровнем белка криопирина (NLRP3) в мононуклеарных клетках крови. [Alcocer-Gómez et al., 2014]
Посмертный анализ показал, что у пациентов с биполярным расстройством уровень NLRP3 в лобной коре был выше, что свидетельствует о его участии в регуляции настроения. [Kim et al., 2016]

Система нейромедиаторов

Исследования с использованием нейровизуализации показали вызванные цитокинами изменения мозга, соответствующие ранее описанным эволюционным преимуществам.

Мишени цитокинов в ЦНС включают:

Провоспалительные цитокины, такие как интерферон-I и -II, IL-1β и фактор некроза опухоли (ФНО\TNF), могут снижать доступность серотонина, дофамина и норадреналина путём увеличения экспрессии и функции пресинаптических транспортёров обратного захвата этих моноаминов.
Сокращение высвобождения дофамина в базальной ганглии ассоциируется с ангедонией и сниженной моторной активностью, что способствует социальному избеганию и сохранению энергии. [Eisenberger, et al, 2010], [Capuron, et al 2012]
Активация цепей в дорсальной передней поясной коре и миндалине связана с возбуждением, беспокойством и тревогой, что способствует сверхбдительности и защите от инфекции. [Harrison NA, et al], [Slavich et al., 2010]

Более того, IL-1β и ФНО также могут снижать уровень соответствующих предшественников моноаминов:

Активация фермента индоламин-2,3-диоксигеназы, расщепляющего триптофан (предшественник с еротонина) до кинуренина.
Активированные микроглиальные клетки превращают кинуренин в хинолиновую кислоту, которая связывается с NMDA-рецепторами (глутаматные рецепторы).
В ситуации вызванного цитокинами снижения обратного захвата глутамата астроцитами и стимуляции высвобождения глутамата астроцитами это приводит к избытку глутамата.
Глутамат является возбуждающим аминокислотным нейротрансмиттером, избыток которого вызывает эксайтотоксичность и снижает уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF).
Усиление воспаления (СРБ (С-реактивный белок) >3 мг/л)) также связано с повышением глутамата базальных ганглиев (по сравнению с пациентами с СРБ <1 мг /л), что коррелирует с ангедонией и снижением психомоторной скорости. [Haroon et al., 2015]
Благодаря воспалению, снижение уровня нейротрофического фактора мозга (BDNF), особенно в гиппокампе, может фундаментально повлиять на нейрогенез и, таким образом, повлиять на обучение и память. [Marin & Kipnis, 2013]
Существует также тесная связь с инсулинорезистентностью, известной характеристикой при депрессии и воспалении. [Oxenkrug, 2013]

Воспаление и его взаимоотношения с дофамином:

Воспаление и клинические особенности депрессии

Не у всех пациентов с БДР наблюдается повышенный уровень воспаления.

Выраженные маркеры воспаления ассоциируется с атипичными симптомами депрессии и суицидальным БДР.

Разные профили воспаления ассоциируются с разными подтипами депрессии: [Beurel et al., 2020]

Провоспалительные состояния: Не меланхолические пациенты
Снижение выработки провоспалительных цитокинов: Меланхолические пациенты
ФНО: ассоциируется с атипичными чертами и хроническим течением заболевания
IL-6: Возможный «индикатор состояния обострения» у пациентов с меланхолией
Более высокий уровень IL-6: Хроническая депрессия и более высокая тяжесть депрессии при последующем наблюдении
C-реактивный белок и ФНО: Большая выраженность симптомов при БДР. Повышенный уровень СРБ при депрессии в позднем возрасте. [Su et al, 2016]
Воспаление низкой степени: Связано с резистентной к лечению депрессией и плохой реакцией на антидепрессанты.

Более того, травматические события также тесно связаны с воспалением и депрессией. Совместное возникновение БДР и воспаления наблюдается у людей с неблагополучным детством.

Люди, пережившие сексуальное насилие и травмы в детстве, подвержены риску развития синдрома хронической усталости и фибромиалгии, которые имеют сильную воспалительную подоплеку.

Подробнее о нейробиологии ПТСР и комплексного ПТСР.

Воздействие на воспалительные пути иммунной системы

По существующим данным, только подгруппа пациентов может получить какую-либо значимую пользу; те, у кого наблюдается повышенное периферическое воспаление (например, люди с заболеваниями, включая остеоартрит и псориаз).

Тем не менее, у пациентов с депрессией, не имеющих повышенного периферического уровня воспаления, противовоспалительное лечение может ослабить реакцию плацебо, которая способствует эффективности всех известных антидепрессантов. [Kohler O, et al. 2014], [Raison CL, et al, 2014]

Инфликсимаб:

Инфликсимаб, ФНО-нейтрализующее антитело, приносит пользу только субпопуляции резистентных к лечению пациентов с БДР с повышенным уровнем воспаления (СРБ >5 мг/л) [Raison et al., 2013] или пациентов с историей детской травмы [McIntyre et al., 2019].
Однако инфликсимаб не привёл к значительному снижению депрессивных симптомов у пациентов с биполярной депрессией [McIntyre et al., 2019].

Ингибиторы ЦОГ-2 (Целекоксиб):

Целекоксиб при одновременном приёме с ребоксетином, селективным ингибитором обратного захвата норадреналина, или СИОЗС антидепрессантом флуоксетином, усиливал высвобождение норадреналина, дофамина и серотонина соответственно.
Этим можно объяснить синергетический эффект ингибиторов ЦОГ-2 на терапевтическое действие антидепрессантов. [Muller, 2006], [Johansson et al, 2012]

Миноциклин:

Миноциклин — антибиотик, снижающий высвобождение провоспалительных цитокинов из активированной микроглии
Миноциклин имеет противовоспалительный профиль и экспериментальные доказательства эффекта, схожего с антидепрессивным.

Подробнее о миноциклине.

Антидепрессивный и противовоспалительный эффекты:

СИОЗС и ИОЗСН снижают нейровоспалительный процесс разными механизмами: [Dionisie et al., 2021]

Снижение уровня цитокинов в крови или тканях (IL-1β, IL-6 и TNF)
Регулирование сложных воспалительных путей: Транскрипционный фактор активированных B-клеток (NF-κB), инфламмасомы, Толл-подобный рецептор 4 (TLR4) и рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARγ).
СИОЗС модулируют астроциты, уменьшая их дисфункцию
Флувоксамин (СИОЗС) показал преимущества в лечении Covid-19 через иммунную модуляцию и противовоспалительные эффекты, опосредованные агонизмом сигма (σ-1) рецепторов (S1R).

Читайте больше в статье о нейропсихиатрии коронавирусной инфекции

Подробнее о механизмах действия СИОЗС за пределами серотонинергической гипотезы.

В крупнейшем мета-анализе 45 исследований 1517 пациентов с БДР было выяснено, что лечение депрессии значительно сокращало периферические уровни IL-6, TNF, IL-10 и CCL2, но они не были связаны с ответом на лечение. [Köhler et al., 2018]

Комбинированная терапия бупропионом и СИОЗС ассоциировалась со значительным снижением сложности лечения у лиц с повышенным уровнем интерлейкина IL-17A на исходном уровне. IL-17, предположительно, нарушает гематоэнцефалический барьер и влияет на синтез дофамина, в то время как дофамин снижает опосредованный клетками-хелперами Th17 иммунный ответ. [Jha et al., 2017]

В другом исследовании у пациентов с низким уровнем С-реактивного белка (СРБ <1 мг/л) наблюдалось более выраженное улучшение при применении эсциталопрама по сравнению с нортриптилином. Однако у пациентов с более высоким уровнем СРБ улучшение было более значительным при использовании нортриптилина, чем при использовании эсциталопрама. [Uher et al., 2014].

Свежий мета-анализ, состоящий из 36 РКИ, включая данные 10 000 пациентов, обнаружил антидепрессивную эффективность следующих методов терапии: [Köhler-Forsberg et al., 2019]

Монотерапия и дополнительная терапия НПВС
Монотерапия ингибиторами цитокинов
Дополнительная терапия статинами
Дополнительная терапия глюкокортикоидами
Миноциклин (ингибитор микроглии) в качестве дополнительной и монотерапии

Авторы сообщили о повышенном риске инфекций, и все исследования показали высокий риск предвзятости.

Диета и упражнения:

Диета и упражнения демонстрируют антидепрессивный эффект, причём одним из предполагаемых механизмов является противовоспалительный эффект.

Диета и депрессия

Упражнения и депрессия

Эффект средиземноморской диеты на депрессию в работе профессора Майкла Берка

Действие диеты и изменения образа жизни на депрессию в работе профессора Майкла Берка

Заключение

Депрессия и воспаление — это реверсивные явления.

У подгруппы пациентов с БДР в основе патогенеза заболевания находится воспаление.

С развитием понимания сложной природы взаимодействий между иммунной системой и мозгом, станет возможным исследование противовоспалительных агентов с антидепрессивными возможностями. Борьба с воспалением при депрессии обеспечит возможность разработать эффективные антидепрессанты, которые выйдут за рамки существующей нейромедиаторной гипотезы антидепрессантов.

Но сейчас мы находимся на раннем этапе исследований и множество вопросов так и остаются без ответа.

Источник: Psych Scene Hub.

Перевод: Даниил Терешин.

Если вам понравилась статья и вы хотите поддержать проект, то у нас есть свой патреон, где выходят эксклюзивные материалы. Также нас можно поддержать единоразовым донатом.