Удивительная геометрия вирусов: от архитектуры до вакцин и лекарств

Эта статья — о том, как, казалось бы, не связанные с биологией области, архитектура и математика, помогают совершать биологам фундаментальные открытия, а также использовать эти знания для лечения и профилактики вирусных заболеваний.

Архитектурная конструкция, раскрывшая тайну устройства вирусов

Вирусы известны своими очень короткими геномомам: например, некоторые бактериофаги имеют геном всего в 3,500 нуклеотидов (для сравнения: человеческий геном  —  это более 3 миллиардов нуклеотидов).

Еще с середины прошлого века биологи задавались вопросом: каким образом в таком коротком геноме вируса помещается информация о белковом капсиде? Проблема в том, что защищающий генетический материал капсид порой бывает большим и сложным.

В 1956 году Уотсон и Крик дали объяснение этому феномену: они предположили, что капсиды маленьких вирусов симметричны во многих плоскостях, то есть, состоят из множества одинаковых субъединиц. В таком случае в геноме нужен только один ген, кодирующий эту субъединицу. И, действительно, данные рентгеноструктурного анализа и электронной микроскопии показали: многие вирусы имеют икосаэдрическую форму.

Икосаэдр имеет 60 вращательных симметрий  —  это значит, что фигура может вращаться 60 различными способами, внешне не меняясь. Поэтому такая геометрическая форма позволяет построить капсид максимум из 60 субъединиц. Это  —  рабочая модель для маленьких вирусов, однако большая часть вирусов построены из большего количества субъединиц.

Разрешить эту научную проблему помогли знания об устройстве геодезического купола. Биологи Каспар и Клуг, читавшие об этих архитектурных сооружениях, предложили новую модель вирусного капсида. Их идея заключалась в том, чтобы разделить икосаэдр на маленькие треугольники  —  или, более формально, нанести гексагональную решетку на икосаэдр, а затем заменить каждый из шестиугольников шестью треугольниками.

Эта модель стала общепризнанной, а субъединицы таких вирусных капсидов стали называть квазиэквивалентными.

Вирусы в многомерном пространстве

Несколько экспериментов, проведенных в 1980-х и 90-х годах, выявили некоторые исключения, которые не удавалось описать концепцией квазиэквивалентности. Особенно много таких вирусов нашли среди папилломавирусов (вирусы, вызывающие рак).

Биолог и математик Рейдун Тварок занялась этим вопросом. Она обобщила исключения из теории Каспара и Клуга: например, она обнаружила, что папилломавирусы построены из пятиугольных структур. С точки зрения математики это довольно проблематично: в отличие от шестиугольников, правильные пятиугольники не могут быть составлены из правильных треугольников, также ими невозможно замостить плоскость.

Чтобы решить эту задачу, Тварок обратилась к мозаике Пенроуза. В этой популярной статье мы не будем глубоко погружаться в математику, но, упрощая, можно сказать: математик перенесла симметрию из шестимерного пространства в трехмерное таким образом, что периодичность сохраняется не полностью, но приблизительно.

Новая модель не просто помогла нам лучше понимать, как устроены вирусы с точки зрения геометрии. Она также обеспечила лучшее понимание того, как субъединицы в капсиде вируса взаимодействуют между собой и с генетическим материалом.

Теория графов и сборка вирусных капсидов

Когда устройство капсидов стало более или менее ясно, Тварок и коллеги исследовали процесс сборки капсидов во времени. Используя теорию графов они обнаружили комбинаторные ограничения и сделали вывод о том, что молекула РНК участвует в сборке капсида намного активнее, чем считалось ранее.

Математики показали, что вероятность правильной сборки капсида без участиях молекулы РНК невозможно с точки зрения вероятности. Однако чтобы доказать, что РНК действительно участвует в сборке капсида, математики разработали метод поиска специфических участков РНК, основанный на теории графов. Суть метода такова: различные участки РНК с разной силой взаимодействуют с белками, поэтому одни «‎прилипают»‎ раньше других. Таким образом, образуется гамильтонов путь вдоль цепочки РНК между «‎липкими»‎ упаковочными сигналами.

Этот математический метод помог предсказать, а затем обнаружить упаковочные сигналы в геномах вирусов — теория была подтверждена экспериментально.

От математики к лекарствам и вакцинам

Описанная в статье модель не только красива  —  с её помощью можно найти новые подходы для лечения вирусных заболеваний.

Найденные с помощью теории графов упаковочные сигналы в РНК  должны быть достаточно консервативны, то есть они должны слабо отличаться в разных вирусах. Эти последовательности можно использовать в качестве мишени для противовирусной терапии.

Кроме того, исследователи считают, что, используя знания об упаковочных сигналах и механизмах самосборки вирусных капсидов, можно разработать синтетические вирусоподобные частицы и использовать их в качестве вакцины. Теоретически, такая вакцина должна быть безопаснее, чем живые вирусы и эффективнее, чем инактивированные (убитые).