Тразодон под прицелом

Тразодон - это антидепрессант, относящийся к классу антагонистов серотониновых рецепторов и ингибиторов обратного захвата серотонина. Официально одобрен FDA для лечения депрессии. Бессонница же является одной из самых частых причин назначений тразодона.

Так же было доказано, что он полезен при лечении тревожных расстройств, булимии, бензодиазепиновой/алкогольной зависимости, фибромиалгии, дегенеративных заболеваний ЦНС (поведенческие расстройства при деменции и другие органические расстройства), шизофрении, так же является эффективным в лечении хронических болей и диабетической невропатии и, что самое интересное, сексуальной дисфункции.

Тразодон, производное триазолопиридина, был впервые синтезирован в 70-х годах и до сих пор представляет собой терапевтический препарат для лечения депрессивных расстройств с тревожным компонентом или без него. Он действует как антагонист серотониновых рецепторов 2-го типа (5-НТ2) и альфа-1-адренорецепторов, а также как ингибитор обратного захвата 5-НТ. Тразодон характеризуется умеренной антигистаминной активностью и низкой антихолинергической и дофаминергической активностью. 

В 80-е годы интерес к тразодону значительно возрос. Во многих исследованиях его сравнивали с трициклическими антидепрессантами, такими как имипрамин, дезипрамин и амитриптилин и демонстрировали сопоставимый антидепрессивный эффект тразодона, который иногда был менее мощным, но более избирательно воздействовал на серотониновую систему в низких дозах и у которого отсутствовали антихолинергические побочные эффекты, характерные для этого класса препаратов (к примеру, он не вызывал сухость во рту или запоры). Из-за низкой частоты неврологических побочных эффектов было также доказано, что тразодон является ценным терапевтическим средством.

С конца 80-х годов тразодон сравнивали с новыми СИОЗС, такими как флуоксетин, и он демонстрировал больший эффект на симптомы депрессии (по оценке HAM-D) при первых трех неделях лечения, а также оказывал лучшее влияние на сон. Однако после первых 3 недель лечения флуоксетин превосходил тразодон в индуцировании ремиссии депрессивных расстройств, что позволяет предположить, что СИОЗС просто требуется больше времени для достижения терапевтического эффекта.

Интерес к тразодону сохранялся и в 90-е годы, когда он был признан сопоставимым по эффективности с трициклическими антидепрессантами, а также с флуоксетином и миансерином, и был предложен в качестве возможной терапии первой линии против депрессии у пожилых людей и даже считался безопасным для применения у пациентов, страдающих заболеваниями сердца.

Наиболее распространенными побочными эффектами тразодона являются:

· дневная сонливость и чрезмерная седация;

· головная боль, головокружение;

· артериальная гипотензия;

· приапизм;

· редко — тошнота, рвота;

Применение тразодона офф-лейбл

Наиболее часто тразодон применяется офф-лейбл. Рассмотрим эти ситуации подробнее:

Тразодон и бессонница

Хотя тразодон широко используется для лечения бессонницы среди населения в целом, в литературе наиболее изученными субъектами были пожилые люди.

Благодаря своему анксиолитическому действию и влиянию на нормализацию сна при депрессии, тразодон широко используется вместо бензодиазепинов, в попытке использовать его седативное действие без риска привыкания и зависимости. 

Применение тразодона значительно возросло в 90-х годах, когда проявилась его эффективность как в отношении пациентов, страдающих первичной бессонницей, так и в отношении тех, кто страдает бессонницей, связанной с депрессивным состоянием. Его эффективность в лечении бессонницы неоднократно демонстрировалась — в ее форме, когда она является симптомом депрессии и, наконец, когда она связана с деменцией или тревожными расстройствами, такими как ПТСР или другими психическими и/или непсихиатрическими расстройствами.

Таким образом, на протяжении многих лет тразодон был ценным средством для лечения бессонницы. Однако следует подчеркнуть, что данные в литературе ограничены: клинические испытания являются короткими, и объективные показатели его эффективности, подтверждаемые эмпирическими наблюдениями, отсутствуют.

Дополнительные сомнения в отношении широкого применения тразодона для лечения бессонницы вызваны его потенциально серьезными побочными эффектами. Эти факторы вызывают сомнения в безопасности применения этого препарата пожилыми людьми и, вероятно, являются причиной того, что применение тразодона для лечения бессонницы в настоящее время запрещено во многих странах.

Тразодон и тревога

На протяжении многих лет в ходе ряда исследований были проверены эффективность и безопасность различных классов антидепрессантов при различных клинических синдромах. Тразодон также был предметом таких исследований и доказал свою эффективность в качестве эффективного средства лечения.

Антидепрессанты являются методом первого выбора при генерализованном тревожном расстройстве, как при наличии, так и при отсутствии серьезного депрессивного эпизода. Доказано, что тразодон также полезен при лечении этого расстройства, его эффективность сравнима с эффективностью имипрамина и диазепама.

Эффективность тразодона при лечении панического расстройства не подтверждена. В некоторых случаях его назначение кажется неэффективным, даже плохо переносимым, в то время как в других это кажется ассоциируется со значительным улучшением всех клинических проявлений расстройства, таких как генерализованная тревога, фобии, депрессия и избегающее поведение.

При посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР) СИОЗС являются методом первого выбора, но когда они плохо переносятся или неэффективны, лечение второй линии представлено несеротонинергическими препаратами, такими как тразодон.

Показано, что очень высокий процент (70-91%) нарушений сна связан с ПТСР. СИОЗС оказывают умеренное влияние на эти расстройства, в то время как тразодон приводит к значительному уменьшению бессонницы. Из 60 испытуемых, участвовавших в исследовании 2001 года, посвященном полезности тразодона в лечении бессонницы и ночных кошмаров у пациентов с ПТСР, 72% сообщили об уменьшении ночных кошмаров, 92% обнаружили меньшие трудности с засыпанием и 78% показали улучшение в поддержании сна.

Что касается обсессивно-компульсивного расстройства, то, за редкими исключениями, при которых не было обнаружено существенной разницы в эффективности между тразодоном и плацебо, литература в целом единодушна в том, что тразодон является полезным препаратом для лечения этого расстройства, хотя и с незначительными улучшениями.

Тразодон и булимия

Антидепрессанты уже давно используются для лечения булимии, и никаких реальных различий в эффективности и переносимости между различными классами препаратов обнаружено не было. Их эффективность была доказана у пациентов с булимией без сопутствующих депрессивных симптомов. Тразодон, в частности, хорошо переносится и эффективен в снижении количества приступов переедания и рвоты по сравнению с плацебо.

Злоупотребление бензодиазепинами

Лечение наркомании первой линии должно быть немедикаментозным, но когда это невозможно, врачам следует избегать лекарств, которые могут вызвать злоупотребление или зависимость. Бензодиазепины - это класс лекарственных средств с широким спектром действия, быстрым началом действия и широким терапевтическим диапазоном по сравнению с другими веществами, обладающими анксиолитическим действием. Однако их применение ограничено тем фактом, что они могут вызывать зависимость и злоупотребление. Исследование, проведенное в 1993 году, показало полезность тразодона в качестве альтернативы бензодиазепинам у пациентов, страдающих тревожными симптомами, связанными с зависимостью от данного класса препаратов.

Фибромиалгия

Польза тразодона при лечении фибромиалгии (хотя и в более высоких дозах, чем обычно назначается) выходит за рамки его роли снотворного средства. Согласно недавнему исследованию, тразодон не только улучшает качество сна у этих пациентов, но и оказывает значительное влияние на симптомы фибромиалгии, измеряемые по показателю фибромиалгии. Также было обнаружено, что тразодон значительно уменьшает тяжесть фибромиалгии и связанных с ней симптомов (качество сна, депрессию и боль); эти улучшения значительно усиливаются при совместном приеме с прегабалином.

Поведенческие расстройства при деменции

С 80-х годов прошлого века тразодон предлагался для лечения поведенческих расстройств (раздражительности, тревоги, вербальной агрессии), связанных с различными формами деменции. Однако в литературе по этой теме содержатся неоднозначные выводы. 

В некоторых случаях исследователи предположили эффективность тразодона только при некоторых поведенческих и психологических симптомах деменции, связанных с болезнью Альцгеймера; в других случаях они утверждали, что у пациентов не наблюдалось никакого улучшения состояния после 6 месяцев лечения тразодоном, что, по сути, сводит на нет любой реальный эффект; и, наконец, другие исследователи сомневаются в том, что препарат вообще обладает какой-либо клинической эффективностью, поскольку сравнение с плацебо не показало существенных преимуществ. Совсем недавно тразодон был признан отличным методом лечения пожилых пациентов с деменцией, связанной с нарушениями сна, что лишь еще раз подтверждает его эффективность в качестве снотворного.

Острая акатизия, вызванная нейролептиками

Акатизия является распространенным и вызывающим беспокойство экстрапирамидным побочным эффектом, обычно возникающим в результате приема антипсихотиков. Многие пациенты не реагируют на стандартное лечение акатизии. Несмотря на высокую распространенность этого расстройства, механизм его действия до сих пор не был должным образом объяснен. Согласно недавним исследованиям, была продемонстрирована эффективность тразодона при лечении острой акатизии, вызванной нейролептиками; по-видимому, клиническая эффективность тразодона в данном случае связана с его постсинаптическим антагонизмом к 5-HT2A рецепторам. Антагонизм 5-HT2A при приеме низких доз тразодона выявил антиакатизийные свойства у пациентов с шизофренией, получавших антипсихотические препараты.

Хронические болевые расстройства

Согласно некоторым (довольно устаревшим) теориям, серотонин может каким-то образом участвовать в механизме действия, который приводит к возникновению хронической боли. Это привело к идее о том, что препараты, ингибирующие обратный захват серотонина, могут быть полезны в этом отношении, что вызвало устойчивый интерес к тразодону в связи с различными болевыми синдромами. 

Единственный случай, когда тразодон продемонстрировал реальную эффективность в отношении болевого синдрома был описан в исследовании 1999 года, в котором он оказался полезным при лечении боли, связанной с диабетической невропатией.

Сексуальные расстройства

Необычный побочный эффект тразодона, приапизм, побудил исследователей оценить применение этого препарата для лечения эректильной дисфункции. Однако литература по этой теме противоречива. В некоторых исследованиях утверждается, что тразодон не более эффективен в улучшении эрекции и сексуальной функции, чем плацебо, и что он даже может быть причиной дисфункций. Однако, по мнению других авторов, тразодон может быть использован в качестве вспомогательной терапии при лечении неорганических сексуальных дисфункций у мужчин, хотя зафиксированное улучшение не было статистически значимым. В более позднем исследовании было установлено, что тразодон эффективен, безопасен, быстродействущ и имеет мало побочных эффектов при лечении сексуальной дисфункции. Его эффективность также была продемонстрирована при лечении сексуальной дисфункции, вызванной СИОЗС, проблемы, которая часто является причиной прекращения терапии или снижения приверженности пациента к лечению, что приводит к неудаче лечения.

На сегодняшний день механизм, лежащий в основе сексуальной активности, вызванной СИОЗС - дисфункции остаются не до конца изученными. Предполагается, что антагонизм тразодона к серотониновым рецепторам может улучшить сексуальную функцию, обратив вспять стимуляцию серотониновых рецепторов СИОЗС. Кроме того, положительный эффект может быть обусловлен антагонизмом тразодона к периферическим α-адренорецепторам.

Применение в ветеринарии

Ветеринары на законных основаниях прописывают собакам и кошкам тразодон как офф-лейбл препарат. Сообщалось, что его фармакологические эффекты снижают тревожность, поведенческий стресс, дают седативный эффект, так же снижают пред- и послеоперационный стресс и не влияют на сердечные заболевания у собак и кошек. Положительные эффекты тразодона и его широкое применение были отмечены в относительно небольшом количестве клинических исследований на небольших выборках. 

Атипичная фармакология тразодона, воздействующего на серотониновые и адренергические рецепторы, открывает перспективы в новых методах лечения бессонницы, тревоги, расстройств пищевого поведения, когнитивной дисфункции, связанной с лобной корой, и некоторых состояний хронической боли. Понятно, что имеющихся доказательств клинической эффективности тразодона при состояниях, отличных от депрессии, недостаточно для оправдания его применения пациентами, но полученные данные указывают на полезные фармакологические и фармацевтические возможности данного препарата.

Источники

Stahl SM. Mechanism of action of trazodone: a multifunctional drug.

Trazodone: properties and utility in multiple disorders. Expert Review of Clinical Pharmacology, 2011

 Lehmann HE, Ban TA, Schwartz GV. Psychotherapeutic profile of a new psychoactive drug trazodone

Michael A, O’Donnell EA. Sexual dysfunction induced-fluoxetine reversed by trazodone. 

Trazodone: A Review of Its Pharmacological Properties and Its Off-Label Use in Dogs and Cats. American Journal of Animal and Veterinary Sciences, 2017

Stryjer R, Spivak B, Strous RD, et al. Trazodone for the treatment of sexual dysfunction induced by serotonin reuptake inhibitors: a preliminary open-label study. 

Galecki P, Florkowski A. Effectiveness of trazodone in the treatment of sexual dysfunctions. 

Off-label uses of trazodone: a review. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2012