Терапия в разработке

Опухоли мозга – очень редкие и очень опасные новообразования; в некоторых случаях, например, при глиобластоме не помогают даже повторное хирургическое вмешательство и курсы химиотерапии.

Сегодня мы рассмотрим новые терапевтические подходы, разработка и внедрение которых происходят прямо на наших глазах!

Иммунотерапия

Иммунотерапия занимает особое место в ряду терапии заболеваний нервной системы, в особенности глиобластомы. Наиболее распространена терапия ингибиторами контрольных точек. Раковые опухоли умеют «выключать» иммунные клетки, активируя специальные рецепторы контрольных точек на их поверхности (в норме рецепторы контрольных точек нужны для регулирования уровня воспаления и предотвращения аутоиммунных процессов). В результате иммунитет не реагирует на развивающийся рак. Терапия ингибиторами контрольных точек останавливает этот патологический процесс и запускает иммунный ответ на опухоль. Наиболее изучены такие рецепторы контрольных точек, как CTLA-4 и PD-1, и их ингибиторы — моноклональные антитела, настолько успешные при многих видах рака, что уже заняли первое место по продажам в мире среди всех лекарств. Кроме того, уже есть стратегии лечения, где два ингибитора используются одновременно. Ингибиторы контрольных точек показали свою эффективность в отношении разных видов опухолей, в том числе и головного мозга, несмотря на его иммунопривилегированность и вызываемую глиомами периферическую иммуносупрессию.

PD-1 экспрессируется T- и B-клетками, а также естественными киллерами (NK-клетками). Особенно много PD-1 экспрессируют истощенные T-клетки, которые подвергались постоянной стимуляции антигенами. Связывание PD-1 с его природными лигандами, PD-L1 или PD-L2, способствует иммунной толерантности. PD-L1 экспрессируют, в частности, клетки глиобластомы. Блокада PD-1 или его лигандов показала успех в терапии опухолей различного происхождения, а в случае глиом анти-PD-1 и анти-PD-L1 находятся на стадии клинических испытаний.

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек, несмотря на относительную безопасность, не лишена существенных недостатков. Поскольку контрольные точки сами по себе необходимы для сдерживания серьезного воспаления, одним из главных побочных действий иммунотерапии является иммунотоксичность.

Существуют и другие подходы иммунотерапии, которые могут быть использованы в терапии опухолей мозга. Один из таких подходов — адъювантная терапия агонистами STING и Toll-подобных рецепторов, вследствие чего дополнительно активируется врожденный иммунитет. В исследовании на группе пациентов с глиобластомой было показано, что применение адъювантной терапии совместно с радиотерапией и терапией темозоломидом увеличило выживаемость по сравнению с прогнозируемой.

Еще одно направление иммунотерапии основано на использовании антител, конъюгированных с препаратами (ADC, от antibody—drug conjugates) — антител, которые через химический линкер связаны с цитотоксическими агентами или радионуклидами. ADC зарекомендовали себя эффективными средствами при минимуме побочных эффектов. ADC разрабатываются и для терапии рака мозга. Впервые FDA одобрила ADC в 2000 году, и по состоянию на 2024 год более чем 140 ADC находятся на разных стадиях клинических испытаний.

Терапевтические вакцины

Противораковые терапевтические вакцины направлены на усиление иммунного ответа против опухоли, и при регулярном введении можно добиться активации быстрого, реактивного ответа. Пока что терапевтические вакцины для терапии глиом находятся на разных стадиях клинических испытаний. Состав некоторых терапевтических вакцин известен. Так, вакцина GlioVac содержит смесь аутологичных, то есть взятых от самогó пациента, опухолевых клеток и трех различных аллогенных, то есть взятых от донора, клеток глиобластомы, убитых облучением. Эта вакцина активирует сразу несколько ветвей иммунной системы.

Таргетные терапевтические вакцины активируют иммунный ответ на опухолевые антигены — как специфичные, полученные из данной конкретной опухоли, так и общие опухолеассоциированные. Некоторые вакцины — это дендритные клетки, нацеленные на опухолевый антиген и предназначенные для активации T-клеточного иммунитета. Как правило, терапевтические вакцины совмещают с другими способами лечения. Так, иногда в место введения вакцины вводят дифтерийно-столбнячный токсоид, который усиливает действие вакцины. Есть еще пептидные вакцины на основе опухолевых пептидов вместе с дендритными клетками и адъювантом. Также существуют вакцины на основе комплексов опухолевых пептидов с белками теплового шока, экспрессия которых в злокачественных клетках повышена, а именно, с шапероном HSP96. Для вакцинации используются комплексы HSP96 с пептидом, полученные из лизата опухоли пациента.

К сожалению, противораковые вакцины часто не работают: опухоль умеет подавлять иммунитет или ускользать от него. Кроме того, против «холодных» опухолей, которые не инфильтрованы иммунными клетками и не создают провоспалительную среду, в отличие от «горячих опухолей», вакцины бессильны. Успех применения терапевтической вакцины может зависеть от того, какой агент использовался для химиотерапии: некоторые химиотерапевтические агенты повышают чувствительность опухоли для дальнейшей иммунотерапии. Можно сказать, что выбор химиотерапии может предопределять эффективность иммунотерапии, в том числе вакцинами.

Клеточная иммунотерапия

Основу клеточной иммунотерапии составляет адоптивный перенос, при котором T-клетки пациента выделяют из крови, размножают и/или модифицируют ex vivo и переливают назад донору. В некоторых случаях из сóлидных опухолей выделяют и размножают лимфоциты, инфильтровавшие опухоль (TIL), для дальнейшего переливания донору. В одном клиническом исследовании было показано, что при глиобластоме может быть эффективен адоптивный перенос T-клеток, специфичных к цитомегаловирусу.

После выделения из организма пациента T-клетки могут быть модифицированы посредством внедрения последовательности, кодирующей химерный антигенный рецептор (CAR). CAR-T клетки распознают антиген, который связывает рецептор, и убивают клетку, несущую антиген. Несмотря на то, что для лечения гематологических неоплазий шесть препаратов CAR-T-клеток успешно прошли клинические испытания и одобрены, в отношении сóлидных опухолей успехи CAR-T ограничены: в частности, T-клетки плохо инфильтруются в опухоль и быстро принимают истощенный (exhausted) фенотип, что резко снижает их цитотоксические свойства. Тем не менее, на пациентах с глиобластомой успешно показали себя CAR-T, распознающие в качестве антигена GD2 (того же, что и при нейробластоме). Кроме того, большие перспективы в терапии злокачественных заболеваний имеют клетки, отличные от «классических» T-клеток, и экспрессирующие CAR, например, NK-клетки.

Онколитические вирусы

В настоящее время терапию онкололитическими вирусами, то есть модифицированными вирусами, которые реплицируются только внутри раковых клеток, нередко комбинируют с терапией цитокинами, такими как GM-CSF, облучением и другими терапевтическими подходами.

На ранних стадиях клинических испытаний исследуются возможности лечения злокачественных заболеваний нервной системы онколитическими вирусами на основе вируса простого герпеса 1 типа (HSV-1), в том числе вирусом G207 для лечения глиом и детских злокачественных опухолей мозжечка, вирус G47Δ для лечения глиобластом, а rQNestin34.5v.2 и NG34 (более «продвинутая» по части побочных эффектов версия rQNestin34.5v.2) включены в испытание, посвященное глиомам.

Возможно, получится применять и онколитические вирусы, полученные от вируса коровьей оспы, такие как TG6002, который показал предварительный успех в отношении глиобластомы в доклинических исследованиях. Некоторые онколитические производные аденовируса включены в клинические испытания по терапии разнообразных глиом, причем как в одиночку, так и совместно с другими методами терапии, в частности, моноклональными антителами.

О том, как классифицируют, диагностируют и лечат онкологические заболевания нервной системы, читайте на сайте «Биомолекулы»!