ТАРГЕТНЫЙ ЦИКЛ: VEGF-ИНГИБИТОРЫ.

Author: HSO talks

Автор: Альбина Загидуллина

Редакция: Андрей Исаев-Апостолов, Полина Наймушина, Наталья Усолова, Анастасия Казанцева, Снежанна Генинг, Ирина Гридина

Верстка: Альбина Загидуллина

Содержание

1. Что такоe VEGF и для чего это нужно?

• Как же всё регулируется?

2. И зачем погружаться в эти дебри?

• Бевацизумаб

• Афлиберцепт

• Рамуцирумаб

3. Выводы

Всем привет! Сегодня мы поговорим о такой интересной теме, как VEGF-ингибиторы, обсудим что это такое, почему это нужно знать и что с этим делать.

Что ж, приступаем! Приятного чтения:)

1. Что такоe VEGF и для чего это нужно?

Опухоль так же, как и нормальные ткани, нуждается в питании и газообмене, а для активно делящихся клеток эти факторы нужны ещё больше. И тут на помощь приходят факторы роста сосудистого эндотелия (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF), которые представляют собой особые белки, регулирующие индукцию ангиогенеза.

В семейство белков VEGF входят VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E и плацентарный фактор роста PIGF. Основную же роль в ангиогенезе играет VEGF-A и чаще всего, когда говорят о VEGF, подразумевают именно его фактор А. Гены VEGF-A кодируют особые лиганды, которые участвуют в формировании сосудов в течение жизни.

Как же всё регулируется?

Существуют три рецепторных тирозинкиназы – VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, которые регулируются на множественных уровнях. Активация процесса стимулируется такими факторами, как гипоксия, ростовые факторы и регуляторы транскрипции.

Но действию всегда есть противодействие: так, семейство факторов роста фибробластов участвует в поддержании опухолевого ангиогенеза, например, фактор

TSP-1 (thrombospondin-1) играет ключевую роль в "ангиогенном переключении". Он связывается с трансмембранными рецепторами эндотелиальных клеток и тем самым запускает супрессивные сигналы, которые могут противодействовать проангиогенным стимулам.

В норме работа про- и антиангиогенных факторов играет важную роль в процессах эмбриогенеза, менструального цикла и заживлении ран. Но когда "ангиогенное переключение" даёт ошибку, это уже становится признаком опухоли. Особенно это характерно для солидных новообразований.

2. И зачем погружаться в эти дебри?

Влияя на ангиогенез, мы можем замедлить рост и метастазирование злокачественного новообразования. Для этого мы можем использовать:

• ингибирование самого VEGF (бевацизумаб, афлиберцепт),

ИЛИ

• ингибирование рецептора VEGFR (рамуцирумаб),

ИЛИ

• ингибирование всего (но это же другая история…).

Об этом можно говорить много и долго, но давайте остановимся на "трёх богатырях" VEGF-ингибирования.

И начнем мы с самого популярного.

1. Бевацизумаб (он же Авастин, Зирабев). (кстати, мы писали о нем в рубрике «Бестиарий», там еще больше информации, вот ссылка).

Механизм действия:

это первый таргетный препарат, способный влиять на ангиогенез. Он представляет собой моноклональное антитело. Бевацизумаб связывается со всеми изоформами VEGF-A, тем самым предотвращая его взаимодействие с рецептором.

При каких нозологиях можно использовать:

• метастатический колоректальный рак;

• рак шейки матки (метастатический или рецидивирующий);

• глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ);

• неплоскоклеточный НМРЛ (распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий);

• рак яичников/фаллопиевых труб;

• почечно-клеточный рак (распространенный и/или метастатический);

• рак молочной железы (местнорецидивирующий или метастатический);

• первичный рак брюшины.

Дозировка:

5 мг/кг в/в раз в 2 недели;

10 мг/кг в/в раз в 2 недели;

7.5 мг/кг в/в раз в 3 недели;

15 мг/кг в/в раз в 3 недели;

Побочные явления:

• повышение артериального давления;

• увеличение риска ВТЭО, а также артериальных тромбозов. (Об артериальных тромбозах и других сосудистых проблемах у онкологических пациентов мы беседовали в выпуске подкаста «Вам не ко мне» — обязательно послушайте!);

• кровотечение;

• протеинурия;

• вероятность возникновения перфораций полых органов и свищей;

• затруднение процессов заживления

• в комбинации с сунитинибом возможно развитие гемолитической анемии, гипертонического криза, возможно повышение уровня креатинина;

• в комбинации с бисфосфанатами увеличивается вероятность возникновения остеонекроза нижней челюсти;

• в комбинации с антрациклинами повышается риск кардиотоксичности;

• в комбинации с иринотеканом увеличивается частота возникновения диареи и лейкопении;

• PRES-синдром, или синдром задней обратимой энцефалопатии (клинико-рентгенологический синдром, характеризующийся головной болью, судорогами, нарушением психического статуса, потерей зрения и вазогенным отеком белого вещества головного мозга с преимущественным поражением задних затылочных и теменных долей головного мозга).

2. Афлиберцепт (Залтрап)

Механизм действия:

представляет собой растворимый белок, который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем VEGFR-1 и VEGFR-2; также он связывается с родственными лигандами VEGF-B и PlGF.

При каких нозологиях можно использовать:

• только при метастатическом колоректальном раке (резистентный к или прогрессирующий после оксалиплатинсодержащей терапии)

Дозировка:

4 мг/кг в/в раз в 2 недели

Побочные явления:

• кровотечение;

• повышение риска возникновения перфораций полых органов;

• повышение риска возникновения инфаркта, ВТЭО, тромботической микроангиопатии;

• повышение АД;

• миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения) (есть версия, что данный побочный эффект связан с применением афлиберцепта в сочетании с химиопрепаратами);

• диарея;

• мукозит;

• сердечная недостаточность;

• в комбинации с бисфосфанатами увеличивается вероятность возникновения остеонекроза нижней челюсти.

3. Рамуцирумаб (он же Цирамза)

Механизм действия:

представляет собой человеческое антитело против рецептора VEGFR-2.

При каких нозологиях можно использовать:

• метастатический рак желудка;

• метастатический колоректальный рак;

• гепатоцеллюлярная карцинома;

• немелкоклеточный рак легкого.

Дозировка:

При раке желудка, КРР и ГЦР: 8 мг/кг в/в каждые 2 недели

При НМРЛ: 10 мг/кг в/в каждые 3 недели

Побочные явления:

• кровотечение;

• повышение АД;

• повышение риска ВТЭО;

• протеинурия;

• тошнота, рвота;

• слабость и головная боль;

• резкое ухудшение функции печени – при ГЦР;

• нарушение функции щитовидной железы;

• PRES-синдром.

Выводы

VEGF-ингибиторы показали эффективность в лечении не только метастатических опухолей, но и в ряде РКИ показали улучшение показателей БРВ и резектабельности опухоли (как например, при раке яичников), в связи с этим мы всё чаще встречаемся с ними в рутинной практике. Поэтому важно помнить о возможных побочных эффектах этих препаратов, чтобы лекарство оставалось лекарством.

Для удобства прикрепляем сводную таблицу:)