Способ получения ацилфенилаланинов

______________

✅ ️Наши контакты (Telegram):✅ ️

>>>🔥🔥🔥(ЖМИ СЮДА)🔥🔥🔥<<<

✅ ️ ▲ ✅ ▲ ️✅ ▲ ️✅ ▲ ️✅ ▲ ✅ ️

______________

Способ получения ацилфенилаланинов

Нафтоилхлорид

Способ получения ацилфенилаланинов

ОХГАНЕ Такао (JP)

Способ получения ацилфенилаланинов

Настоящее изобретение относится к получению N- трансизопропилциклогексилкарбонил -D-фенилаланина натеглинида. Способ получения кристаллов натеглинида Н-типа осуществляют путем добавления неорганической кислоты к реакционной смеси, содержащей натеглинид, чтобы она стала кислой, при этом реакционную смесь получают взаимодействием трансизопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из кетонового растворителя и воды, в присутствии щелочи. Соотношение воды к кетоновому растворителю составляет от до 0, Предложен вариант - способ получения кристаллов натеглинида Н-типа. Также предложены кристаллы натеглинида Н-типа, имеющие среднюю продольную ось, равную от 1 до 5 мм, и среднюю поперечную ось, равную от 0,1 до 0,5 мм. Технический результат - повышение эффективности выделения кристаллов натеглинида. Способ по п. Кристаллы натеглинида Н-типа, имеющие среднюю продольную ось, равную от 1 мм до 5 мм, и среднюю поперечную ось, равную от 0,1 мм до 0,5 мм, полученные способом по п. Настоящее изобретение относится к способам получения N- трансизопропилциклогексилкарбонил -D-фенилаланина его общепринятое название натеглинид и далее в описании он называется как натеглинид , который является пригодным в качестве терапевтического агента для диабета. Более конкретно, изобретение относится к промышленно выгодным способам кристаллизации натеглинида. Поэтому было найдено, что вышеуказанный способ является не подходящим в практике. Целью настоящего изобретения является обеспечение способов осаждения кристаллов натеглинида, которые можно выделить в промышленном масштабе из реакционной смеси, содержащей натеглинид, полученный взаимодействием трансизопропилциклогексилкарбонилхлорида с D-фенилаланином. Настоящее изобретение было создано на основе данного обнаружения. Настоящее изобретение также предлагает кристаллы натеглинида, полученные вышеуказанным способом. Реакционную смесь, содержащую натеглинид, которую используют для кристаллизации настоящего изобретения, получают следующим образом. Сначала D-фенилаланин растворяют в водном растворе щелочи, такой как гидроксид калия, и к раствору добавляют кетоновый растворитель и. Затем для проведения реакции Шоттена-Баумана постепенно добавляют трансизопропилциклогексилкарбонилхлорид. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют добавлением кислоты кислот. Используемый в реакции D-фенилаланин получают следующим способом. Сначала DL-фенилаланин, полученный методом синтеза, подвергают, например, ацетилированию для синтеза N-ацетил-DL-фенилаланина. Затем, N-ацетил-DL-фенилаланин подвергают ферментативному разложению ацилазой с получением непровзаимодействовавшего N-ацетил-D-фенилаланина. Затем непровзаимодействовавший N-ацетил-D-фенилаланин синтетически гидролизуют с получением D-фенилаланина. Он может быть также получен вышеуказанным способом, за исключением того, что полученный ферментацией L-фенилаланин подвергают рацемизации для синтеза DL-фенилаланина. Он может быть также получен обычным методом синтеза хлорангидрида кислоты из карбоновой кислоты, таким как реакция с тионилхлоридом. Молярное отношение реагирующих веществ, то есть D-фенилаланина к трансизопропилциклогексилкарбонилхлориду, в вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана предпочтительно составляет от 0, до и более предпочтительно от 0, до 1, Концентрация D-фенилаланина и трансизопропилциклогексилкарбонилхлорида в реакции предпочтительно составляет от 2 мас. Щелочь предпочтительно представляет гидроксид калия, но может быть также использован гидроксид другого щелочного металла, например гидроксид натрия, или другое щелочное вещество. В особенности предпочтительно, чтобы рН смеси в реакции поддерживался в диапазоне от 10 до 13,9. В реакционную смесь для поддержания рН в указанном диапазоне могут быть добавлены другие щелочные химические вещества. В качестве кетонового растворителя, используемого в вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана и в операции кристаллизации из реакционной смеси, могут быть использованы ацетон, метилэтилкетон и подобные растворители. Растворитель в реакции и при кристаллизации должен быть одним и тем же, поскольку после кристаллизации и разделения растворитель собирают. Поэтому, с точки зрения выхода реакции и обработки, наиболее предпочтительным является ацетон. Кроме того, с точки зрения выхода реакции, отношение воды к кетоновому растворителю массовое отношение должно составлять от до 0, и предпочтительно от до Для протекания реакции как правило важным в настоящей реакции является кетоновый ые растворитель и. Однако, большое количество ацетона в реакции вызывает образование большой доли побочного продукта. Поэтому предпочтительно, чтобы количество кетонового растворителя было в реакции относительно небольшим. Целевые кристаллы натеглинида могут быть получены кристаллизацией реакционной смеси, которую подкисляют добавлением кислот после завершения вышеуказанной реакции Шоттена-Баумана. Добавленные к реакционной смеси кислоты могут быть выбраны из любых кислот, которые делают реакционную смесь кислой. Могут быть использованы хлористоводородная кислота, серная кислота и подобные кислоты, при этом предпочтительной является хлористоводородная кислота. Для отделения целевых кристаллов настоящего изобретения, то есть легкофильтруемых кристаллов, концентрацию кетонового растворителя в полученной реакционной смеси необходимо регулировать. Поскольку к указанной выше реакционной смеси добавляется кислота ы , для доведения концентрации кетонового растворителя в кристаллизационной смеси до требуемого значения кетоновый растворитель как правило необходимо добавлять в реакционную смесь. Приемлемыми являются два пути: добавление кислоты кислот к реакционной смеси и добавление реакционной смеси к кислоте ам. Кроме того, приемлемо как добавление кетонового растворителя после подкисления смеси кислотой ами , так и добавление кислоты кислот после добавления кетонового растворителя. По вышеуказанным причинам отношение кетонового растворителя к воде в реакционной смеси обычно ниже отношения всего кетонового растворителя, необходимого на операции кристаллизации настоящего изобретения. Поэтому, при осуществлении настоящего изобретения концентрацию кетонового растворителя часто предпочтительно доводят добавлением дополнительного количества кетонового растворителя после нейтрализации реакционной смеси. Кристаллы осаждаются операцией кристаллизации, причем концентрацию кетонового растворителя при необходимости доводят до значения более 8 мас. После того, как температура кристаллизации установлена при требуемом значении, может быть добавлен затравочный кристалл. Кристаллизация может быть осуществлена при перемешивании или при спокойном стоянии. Кристаллизация, осуществляемая при перемешивании, обеспечивает более легкое осуществление операций, следующих после кристаллизации. Когда в настоящем изобретении концентрация кетонового растворителя составляет более 8 мас. Наиболее предпочтительно осуществлять реакцию таким образом, чтобы концентрация кетонового растворителя в реакционной смеси составляла от 10 мас. Время, необходимое для кристаллизации время созревания кристаллов , составляет от 10 минут до 24 часов и предпочтительно от 30 минут до около 3 часов. При осуществлении кристаллизации при температуре и концентрации кетонового растворителя, определенных в настоящем изобретении, осаждаются кристаллы, при этом образуются пучки из множества игольчатых кристаллов, а также обычных кристаллов. Однако, кристаллы настоящего изобретения могут быть получены в форме более выросших, осажденных и легко фильтруемых кристаллов, имеющих среднюю продольную ось средний продольный диаметр от 1 мм до 5 мм и среднюю поперечную ось средний поперечный диаметр от 0,1 до 0,5 мм. Образованные кристаллы могут быть осаждены из маточного раствора с помощью центрифуги и подобных средств с целью их отделения. Полученные в настоящем изобретении кристаллы могут быть отфильтрованы в течение короткого периода времени, в особенности с помощью сепаратора, используемого в промышленном масштабе. Кроме того, к кристаллам после фильтрации прилипает меньшее количество маточного раствора и поэтому могут быть эффективно получены кристаллы, имеющие высокую степень очистки. Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируют следующие примеры и сравнительные примеры, которые никоим образом не ограничивают изобретение. Добавляли 70,4 г ацетона и затем к раствору в течение 1,5 ч дополнительно добавляли 22,77 г трансизопропилциклогексилкарбонилхлорида. Тем временем для поддержания рН смеси при значении от 13,7 до 14,3 к реакционной смеси добавляли 71,8 г 10 мас. Таким образом получали ,2 г ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид. Для регулирования концентрации смеси к части ,5 г ацилированной реакционной смеси добавляли 12,6 мл воды и 11,0 г ацетона. В течение 1,5 ч к смеси добавляли смесь, состоящую из 12,0 г 35 мас. Полученную кристаллизующуюся суспензию концентрация ацетона: 14,6 мас. После осаждения суспензии перемешивание прекращали, осажденные кристаллы отделяли и исследовали под микроскопом. Кристаллы получали в форме пучков из игольчатых кристаллов. Кристаллы в форме пучков имели в среднем ширину около 0,2 мм и длину около 2 мм. Полученная суспензия не имела способности к седиментации. В результате ее наблюдения под микроскопом было установлено, что игольчатые кристаллы образовывали пучки, но каждый игольчатый кристалл был при этом мельче и степень его пучкования была меньше степени пучкования кристаллов в примере 1. Полученные кристаллы в форме пучков имели в среднем ширину около 0,02 мм и длину около 0,1 мм. В ацилированной реакционной смеси, полученной методикой по примеру 1, доводили концентрацию ацетона до 22 мас. Образованная смесь была в форме масла и не кристаллизовалась. Следующие суспензии примеров и сравнительных примеров получились реакцией и операцией кристаллизации по примеру 1, за исключением того, что концентрацию ацетона и температуру кристаллизации изменяли. Исследовали условия для осаждения кристаллов и кристаллы изучали под микроскопом. В результате получали кг ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид. Полученную реакционную смесь добавляли к смеси л воды и 45,1 кг 35 мас. Затем для доведения общей концентрации ацетона до 14,4 мас. В результате наблюдения полученной суспензии под микроскопом было установлено слипание игольчатых кристаллов. Общее количество суспензии, равное около л, разделяли три раза, то есть каждый раз около л, на твердое вещество и жидкость центробежным осадителем, диаметр корзины которого составлял 36 дюймов. После разделения суспензии на твердое вещество и жидкость каждый из кристаллов в осадителе промывали л воды. В среднем требовалось около 16 минут до получения фильтрата после вливания промывочной воды. В результате трех разделений получали в целом ,9 кг влажных кристаллов. В результате ацилирования D-фенилаланина в том же самом масштабе и с использованием оборудования по примеру 11 получали кг ацилированной реакционной смеси, содержащей натеглинид. Концентрацию ацетона в смеси доводили до 8 мас. В результате наблюдения полученной суспензии под микроскопом было установлено образование игольчатых кристаллов, которые слипались с трудом. Общее количество суспензии, равное около л, разделяли четыре раза, то есть каждый раз около л, на твердое вещество и жидкость центробежным осадителем. Каждый из полученных разделением кристаллов промывали л воды. В среднем требовалось около 30 минут до получения фильтрата после вливания промывочной воды. В результате четырех разделений получали в целом ,3 кг влажных кристаллов. Таблица 1 Концентрация ацетона мас. Из результатов вышепредставленных примеров и сравнительных примеров очевидно, что при условиях кристаллизации в способах получения кристаллов настоящего изобретения осаждаются легко фильтруемые кристаллы и из реакционной смеси могут быть эффективно выделены кристаллы натеглинида, когда их получают в промышленном масштабе. Терминология и общие сведения Как получить патент на изобретение Роспатент - методические рекомендации Международная патентная классификация. JP Приоритеты: подача заявки:

Вихоревка купить Марки LSD 170мкг

Гидра купить Мет, метамфа Новочеркасск

Способ получения ацилфенилаланинов

Элмира купить гашиш

Шишки в Усолье

Реагент в Верхней Салде