Slate Star Codex: Разбор крупного метаанализа, сравнивающего антидепрессанты

Важной новостью в психиатрии в этом месяце является работа Чиприани и др. «Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессанта для лечения острых состояний взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ». Она претендует на то, чтобы быть последним словом в вопросе «работают ли антидепрессанты?» и первым (или, по крайней мере, ранним) словом в задаваемом вопросе: «какие антидепрессанты лучше?».

Это исследование очень большое, очень сложное и, должно быть, потребовало очень внушительного объема работы. Этот метаанализ включает практически все когда-либо проведённые РКИ антидепрессантов (их 522), затем применяет к ним все возможные статистические трюки, чтобы попытаться объединить в связное описание то, как работают антидепрессанты. В его состав входят Андреа Чиприани, один из самых известных психиатров-исследователей в мире, и Джон Иоаннидис, один из самых известных статистиков. Об этом писали в новостях по всему миру: мой любимый недвусмысленный заголовок — «Антидепрессанты работают, и их должны принимать больше людей» в Newsweek, но самое почётное упоминание в Reuters: «Исследование, призванное положить конец дебатам об антидепрессантах: они работают».

Основываясь на той атмосфере освещения, что «мы определённо доказали, что антидепрессанты работают», можно подумать, что они прямо противоречат утверждению Ирвинга Кирша о том, что антидепрессанты не очень эффективны. Я уже упоминал о своих разногласиях с Киршем ранее, но было бы неплохо получить окончательное опровержение его работы. Это не совсем то исследование. И Кирш, и Чиприани согласны с тем, что антидепрессанты имеют статистическую значимость — они не в буквальном смысле ничего не делают. Основная дискуссия заключалась в том, достаточно ли они хороши, чтобы того стоить. Кирш утверждает, что это не так, используя статистический параметр «размер эффекта». Чиприани использует другой параметр, который называется «отношение шансов», и их трудно сразу сравнить.

[ОТРЕДАКТИРОВАНО: Комментаторы отмечают, что после преобразования отношения шансов Чиприани в размер эффекта эти два исследования практически идентичны — на самом деле оценки Чиприани (немного) ниже. То есть «исследование, доказывающее, что антидепрессанты работают», представляет худшую картину работы антидепрессантов, чем «исследование, доказывающее, что антидепрессанты не работают». Если бы я понял это раньше, это было бы лейтмотивом для этой статьи. Это делает всё освещение этого исследования в СМИ совершенно безумным и означает, что мы занимаемся наукой, полностью основанной на том, как люди резюмируют свои результаты. Настоятельно рекомендую статью по этой теме в Neuroskeptic. Это очень важно и делает остальную часть статьи несколько тривиальной.]

Кирш приложил немало усилий, пытаясь получить все доказательства, а не только данные, одобренные фармацевтическими предприятиями для общественного потребления. Чиприани тоже приложил для этого усилия, но я не уверен, насколько они сопоставимы. Кирш сосредоточился на испытаниях шести препаратов, проведённых FDA. Чиприани включил все когда-либо опубликованные испытания — от FDA, академические, фармацевтические и т.д. Кирш сосредоточился на использовании Закона о свободе информации для получения закрытых данных различных неудавшихся исследованиях. Чиприани говорит, что он довольно внимательно искал неопубликованные данные, но, возможно, он не зашёл так далеко, чтобы беспокоить правительственные учреждения. Удалось ли ему найти столько же скрытых исследований, как и Киршу? Неясно.

Насколько мы должны быть уверены в результатах этого исследования? Это очень хорошие исследователи, и их методология безупречна. Но многие из 522 исследований, которые они цитируют, в общем, полная чушь. Исследователи признают это и создали какую-то невероятно сложную модель, которая учитывает вероятность систематической ошибки в каждом исследовании, взвешивает все и моделирует всевозможные предположения, чтобы убедиться, что они не слишком сильно меняют выводы. Но, по сути, нам предоставляют гигантское сооружение предполагаемой чуши, переработанное сверхмощной статистической машиной, предназначенной для подтверждения того, безопасно ли это.

Особую озабоченность вызывает то, что 78% цитируемых ими исследований спонсировались фармацевтическими компаниями. Исследователи проверяют это своим сверхмощным статистическим аппаратом и определяют, что это не имело никакого значения — на самом деле, если вы посмотрите в приложение, размер эффекта был буквально равен нулю:

В нашем анализе финансирование промышленностью не было связано с существенными различиями в показателях отклика или отсева. Однако исследований, не финансируемых промышленностью, было немного, и во многих исследованиях не сообщалось о финансировании или не раскрывалась информация о нем.

Это удивительно, поскольку в других статьях (которые исследователи ответственно цитируют) установлено, что исследования, спонсируемые фармацевтическими компаниями, примерно в пять раз чаще дают положительные результаты, чем неспонсируемые исследования (хотя см. этот комментарий). Чиприани оправдывается тем, что испытаний, проведённых без спонсирвоания фармкомпаниями, было недостаточно, чтобы по-настоящему ощутить различия, и что многие испытания с пометкой «некоммерческие», вероятно, в любом случае были тайно проведены фармкомпаниями (подробнее об этом позже). Вполне справедливо, но если мы не можем поверить, что их спонсорство не имеет никакого влияния на результаты, тогда всё это начинает казаться сомнительным.

Я не хочу слишком настаивать. Наука никогда не предполагала какого-нибудь невозможного совершенно беспристрастного исследователя. Предполагается, что у каждого будет своя повестка дня, но посредством методологической строгости, прозрачности и открытых дискуссий мы стремимся выйти за рамки этих повесток дня и создать исследования, в которые все смогут поверить. С другой стороны, мы действительно пока не очень хороши в этом, и переоценить обман фармацевтических компаний никому не удавалось.

И был ещё один вид системной предвзятости, который явно проявился. Когда лекарство было новым и захватывающим, оно, как правило, лучше показывало себя в исследованиях. Когда оно стало старым и скучным, результаты имели тенденцию ухудшаться. Вы можете возразить, что это эффект плацебо, но я уверен, что это признак того, что люди могли смещать исследования, чтобы они соответствовали их ожидаемым результатам (в предвосхищении, что высокотехнологичные вещи лучше) способами, которые мы не можем уловить.

Всё это удвоится, когда мы начнём рассматривать следующую часть, рейтинг различных антидепрессантов.

Все антидепрессанты, от лучших до худших! (хотя обратите внимание на широкие полосы погрешностей).

Если бы это отражало реальность, это был бы замечательный ресурс. Психиатры очень хотели знать, действительно ли какой-нибудь антидепрессант лучше любого другого. Теперь, когда мы это знаем, должны ли мы просто назначать всем сначала амитриптилин (или миртазапин, если нас беспокоят трициклические побочные эффекты), а остальные отбросить?

(как первую линию, конечно. На самом деле, мы сначала пробуем лучшее, но продолжаем идти по списку, пока не найдем тот, который подходит вам и вашей уникальной генетической структуре.)

Это совпадает с некоторыми частями общепринятого психиатрического мнения и опровергает другие части. Насколько мы должны доверять этому по сравнению со всеми остальными знаниями, эвристиками и небольшими исследованиями, которые накапливались с годами?

Некоторые важные моменты:

1. Исследование показало, что все СИОЗС объединяются в одну группу, как и должно быть. Лекарства, которые выделяются как особенно хорошие или особенно плохие, обычно уникальны, со странной фармакологией, которая должна быть особенно отличающейся. Амитриптилин является трициклическим антидепрессантом и сильно отличается от Кломипрамина, который является единственным другим протестированным трициклическим препаратом. Миртазапин необычно влияет на пресинаптический норэпинефрин. Дулоксетин и Венлафаксин относятся к ИОЗСН. Это проходит наиболее очевидную проверку на вменяемость.

2. Амитриптилин, самый эффективный антидепрессант в этом исследовании, считается очень хорошим. См., Например, Амитриптилин: по-прежнему ведущий антидепрессант после 40 лет рандомизированных контролируемых исследований. У амитриптилина есть много побочных эффектов, которые ограничивают его использование, несмотря на его впечатляющие характеристики. Втайне я всё еще верю, что ИМАО, такие как фенелзин и транилципромин, даже лучше, чем амитриптилин, но это исследование не включает их, поэтому мы не можем быть в этом уверены.

3. Ребоксетин, наименее эффективный антидепрессант в этом исследовании, широко известен своей неэффективностью. Он недоступен в Соединенных Штатах, потому что FDA даже не одобрило бы его здесь.

4. С другой стороны, Агомелатин, ещё один антидепрессант, широко известный как неэффективный, приобретает здесь прочный статус среднего уровня, будучи примерно таким же эффективным, как и всё остальное. В исследовании даже указано, что он является одним из семи антидепрессантов, которые, по-видимому, действуют особенно хорошо (хотя неясно, что они имеют в виду, и, очевидно, это другой показатель. Но Агомелатин был отклонён FDA как недостаточно эффективный, резко отклонён европейскими регулирующими органами (хотя их решение было позже отменено после апелляции) и подвергнут насмешкам со стороны различных независимых организаций и журналов (1, 2). Не похоже, что у Чиприани есть доступ к каким-либо лучшим данным, чем у кого-либо другого, так почему же его результаты настолько положительные?

5. Венлафаксин и Десвенлафаксин — это, по сути, одно и то же лекарство, за исключением болтовни фармацевтических компаний, пытающихся убедить, что Десвенлафаксин — это супер-новая усовершенствованная версия, на которую вы должны потратить в двадцать раз больше денег. Но Венлафаксин — четвёртый по эффективности препарат в анализе; Десвенлафаксин — второй наименее эффективный препарат. Почему же так? У меня аналогичные претензии к Циталопраму и Эсциталопраму. Должны ли мы предпочесть здравый смысл эмпиризму и сказать, что Чиприани сделал что-то не так? Или мы должны отдать предпочтение эмпиризму над здравым смыслом и заключить, что сверх-тривиальные различия между этими химическими веществами имеют огромное метаболическое различие, которое имеет большое клиническое значение? Или мы должны просто заметить, что 95% доверительные интервалы почти всего в исследовании (включая этих двух) перекрываются, так что на самом деле Чиприани не утверждает, что знает что-либо о чём-либо, и неудивительно, если данные неверны?

6. Мне грустно видеть, что Кломипрамин здесь так плохо работает, поскольку я в целом считаю его полезным и даже проповедовал его своим друзьям. Я согласен с тем, что у него есть серьёзные побочные эффекты, но я ожидал, что с точки зрения эффективности он будет, по крайней мере, немного лучше.

Надеясь спасти его репутацию, я начал просматривать некоторые из процитированных исследований Кломипрамина. Первым был Андерсен в 1986 году, который сравнил Кломипрамин с Циталопрамом и обнаружил некоторые приятные особенности Циталопрама. В этом исследовании не говорится, что фармацевтическая компания каким-либо образом была вовлечена. Но я заметил, что исследование проводилось в Дании. Я также заметил, что Циталопрам производится датской компанией Lundbeck Pharmaceuticals. Обвиняю ли я целую европейскую страну в заговоре с целью продвижения Циталопрама? Было бы это безумием?

Второе перечисленное исследование Кломипрамина — это De Wilde в 1982, в котором Кломипрамин сравнивался с Флувоксамином, в нём были обнаружены некоторые приятные особенности Флувоксамина. В этом исследовании также не говорится, что фармацевтическая компания каким-либо образом была вовлечена. Но я заметил, что исследование проводилось в Бельгии. Я также заметил, что Флувоксамин производится бельгийской компанией Solvay Pharmaceuticals. Опять же, я уверен, что Бельгия — прекрасная страна, в которой много людей, которые не являются фармацевтами, но это начинает казаться немного подозрительным.

В защиту Чиприани, его команда действительно заметила подобные вещи и пометила эти испытания как имеющие «неясные» источники спонсорства, что было учтено в анализе. Но на самом деле меня немного беспокоит, как именно он это сделал. Если фармацевтическая компания спонсировала испытание, он называл результаты фармацевтической компании необъективными, а сравниваемые препараты — беспристрастными. То есть предположим, что Lundbeck спонсирует исследование, сравнивающее их новый препарат Циталопрам со старым препаратом Кломипрамин. Мы предполагаем, что они пытаются сделать вид, что Циталопрам лучше. В этом исследовании Чиприани отметил пациентов с Циталопрамом как предвзятых, а пациентов с Кломипрамином как непредвзятых.

Но, конечно, если Lundbeck хочет, чтобы Циталопрам выглядел хорошо, они могут либо увеличить цифры Циталопрама, либо уменьшить результаты Кломипрамина, либо и то, и другое. Если Циталопрам отмечается как «подтянутый», но Кломипрамин не был помечен, как «недотянутый», боюсь, скорее всего, действие Кломипрамина будет преуменьшено.

Я придаю этому большое значение, потому что около дюжины из двадцати исследований Кломипрамина, включённых в анализ, совершенно очевидно, были проведены фармацевтическими компаниями, использующими Кломипрамин в качестве сравнения для своего собственного препарата, который они хотели выставить в хорошем свете; Я подозреваю, что некоторые из «неочевидных» исследований тоже были таковыми. Если всё это будет помечено как «нет риска предвзятости в отношении Кломипрамина», то Кломипрамин будет выглядеть очень плохо.

Кломипрамин старый и каноничный, поэтому в большинстве случаев его изучают потому, что какая-то фармацевтическая компания хочет доказать, что их препарат по крайней мере так же хорош, как и этот хорошо известный старый препарат. Так часто бывает, что определённые лекарства, как правило, вдохновляют на исследования определенного типа. Чиприани говорит, что они приспособились к этому. Я надеюсь, что они смогли хорошо это сделать, потому что это очень важно, и это влияние действительно трудно исключить полностью.

Это причина, почему я не тороплюсь выписывать лекарства в точном порядке, который представил Чиприани. Это хорошее исследование, и оно определенно повлияет на мои решения. Но у него достаточно проблем, и я считаю оправданным принимать во внимание и свои априорные вопросы.

Кстати, вот еще один рейтинг антидепрессантов

Это из Alexander et al 2017, который впервые был опубликован как этот пост в блоге, но с помощью некоторых друзей мне удалось опубликовать его в журнале. Мы рассмотрели несколько антидепрессантов, отличных от тех, что изучал Чиприани, но тут достаточно одинаковых, чтобы мы могли сравнить результаты.

Всё совсем иначе. Я не проверял формально, но корреляция между этими двумя списками примерно равна нулю. Мы считаем, что Миртазапин и Венлафаксин необычайно плохи, а Амитриптилин — лишь где-то посередине.

Я не претендую на такую же изощрённость, блеск или уровень работы, которую вложили Чиприани и его коллеги в свою работу. Но мой список — я буду настаивать — имеет смысл. Аналогичным образом классифицируются препараты с почти идентичной химической структурой, такие как Венлафаксин и Десвенлафаксин или Циталопрам и Эсциталопрам. Там же находятся препараты со схожими механизмами действия. Мы сходимся в общепринятой психиатрической истине, что «Пароксетин — худший СИОЗС».

Частично разногласия могут быть связаны с тем, что все антидепрессанты очень близки друг к другу в обоих списках. По списку Чиприани разница между 25-м и 75-м процентилями составляет OR 1,75 против OR 1,52. В моём — рейтинг 7,14 против 6,52. Если не считать нескольких отклонений, здесь нет большой разницы между какими-либо антидепрессантами, поэтому вполне вероятно, что разные методологии предполагают очень разные порядки. И те немногие отклонения, которые каждый из нас идентифицировал как действительно разные, часто не попадали в исследование другого: у Чиприани нет ИМАО, а у меня нет Ребоксетина. Но это недостаточно хорошее оправдание. Один из лучших действующих веществ у меня — Кломипрамин, находится в конце списка Чиприани. Один из худших действующих веществ у меня — Миртазапин, близок к вершине списка у него. Я должен признать, что они просто не совпадают.

И большая часть разногласий заключается в том, что мы не делаем то же самое, что делал Чиприани — мы рассматриваем меру, которая сочетает в себе эффективность и приемлемость, тогда как Чиприани рассматривал каждую в отдельности. Это может обьяснить, почему мои данные ставят в невыгодное положение некоторые препараты с тяжелыми побочными эффектами, такие как Миртазапин и Амитриптилин. Но опять же, это недостаточно хорошее оправдание. Почему мой список не ставит в невыгодное положение некоторые другие лекарства с тяжелыми побочными эффектами, такие как Кломипрамин?

В конце концов, это два очень разных списка, которые нелегко согласовать. Если у вас есть хоть какой-то здравый смысл, доверьтесь крупному международному исследованию, прежде чем довериться мне, работающему с рейтингами лекарств в Интернете. Но также помните о недостатках исследования и о том, почему вы можете захотеть сохранить некоторую неопределенность.

Источник: Slate Star Codex.

Перевод: Safaa Abu Nemer.