Сердце и гормоны

Оригинальная статья "Heart and hormones".

Уникальное поведение сердца дало кардиологам сугубо механистический взгляд на биологию. Если кардиологу и онкологу есть о чем поговорить, то, скорее всего, о том, почему лечение рака вызывает сердечную недостаточность; кардиолог и эндокринолог могут разделять интерес к "кардиопротекторному эстрогену" и "кардиотоксическому ожирению". Физиология клеток и биоэнергетика вряд ли будут представлять их общий интерес. Каждая специальность тесно связана с фармацевтической промышленностью, формируя ее мышление.

Фармацевтическая промышленность снижает показатели уровня холестерина, кровяного давления и глюкозы в крови, которые считаются верхней границей нормы, увеличивая число покупателей отпускаемых по рецепту лекарств. В последнее время в публикациях утверждается, что верхняя граница нормального диапазона частоты сердечных сокращений должна быть ниже 100 ударов в минуту; это побудило бы врачей назначать больше лекарств для замедления сердцебиения, но способ представления доказательств, ссылающийся на дискредитированную теорию старения "износа", может иметь много неожиданных вредных последствий. Это укрепило бы существующие ошибочные представления о функциях сердца.

Несколько десятилетий назад основными методами лечения сердечных заболеваний были диуретики для снижения кровяного давления и наперстянка / дигоксин для увеличения силы сокращений сердца. В 1968 году ежегодное число смертей в США от застойной сердечной недостаточности (при которой сердце бьется слабее и перекачивает меньше крови) составляло 10 000. К 1993 году это число возросло до 42 000 в год. Совсем недавно ежегодное число смертей, основной причиной которых является сердечная недостаточность, превышало 55 000. За эти десятилетия было введено много новых препаратов для лечения сердечных заболеваний, а использование дигоксина несколько сократилось. Люди с сердечной недостаточностью обычно живут с этим заболеванием в течение нескольких лет; в настоящее время около 5,7 миллиона человек в США живут с сердечной недостаточностью. Распространенность и смертность от других сердечно-сосудистых заболеваний (таких как гипертония и аномалии коронарных артерий) выше, но особенно важно понимать, что застойная сердечная недостаточность связана с нарушением функции самой сердечной мышцы.

Хотя Альберт Сент-Дьердь известен в основном своим открытием витамина С и своим вкладом в понимание трикарбоновой кислоты, или цикла Кребса, его главным интересом было понимание природы самой жизни, и он сосредоточился главным образом на сокращении мышц и регуляции роста рака. В одном из своих экспериментов он сравнил воздействие эстрогена и прогестерона на сердца кроликов. Основное свойство сердечной мышцы заключается в том, что когда она бьется чаще, она бьется сильнее. Это называется эффектом лестницы, судя по тому, как трассировка его движения увеличивается, такт за тактом, по мере увеличения скорости стимуляции. Это логичный способ поведения, но иногда этого не происходит: при шоке и сердечной недостаточности частота пульса увеличивается, без увеличения объема крови, перекачиваемой при каждом сокращении.

Сент-Дьерди обнаружил, что лечение эстрогенами снижает эффект "лестницы", в то время как лечение прогестероном увеличивает эффект "лестницы". Он описал лестницу как ситуацию, в которой функция (скорость сокращения) создает структуру (размер сокращения). Прогестерон позволил построить "структуру" при сокращении, а эстроген предотвратил это.

(Интересно сравнить эти эффекты гормонов с более общим представлением об анаболических и катаболических гормонах, при которых затрагиваются более постоянные структуры в клетках.)

Быстрое и интенсивное чередование сокращения и расслабления, ставшее возможным благодаря прогестерону, также вырабатывается тестостероном. Вещества, увеличивающие силу сокращения, называются инотропными, а вещества, способствующие расслаблению, называются лузитропными; прогестерон и тестостерон положительно инотропны и лузитропны, улучшая сокращение и расслабление. Эстроген является отрицательным лузитропным гормоном, а также отрицательным инотропным гормоном, то есть он нарушает как расслабление, так и сокращение.

Другим стандартным термином, описывающим функцию сердца, является хронотропия, относящаяся к частоте сокращений. Из-за лестничного взаимодействия частоты и силы возникла некоторая путаница в классификации лекарств в соответствии с хронотропизмом. В состоянии шока или доминирования эстрогена инотропный препарат замедляет частоту сердечных сокращений за счет увеличения количества перекачиваемой крови. Эта взаимосвязь привела к тому, что эффект наперстянки рассматривался в первую очередь как замедление скорости сокращений, хотя его основной эффект является положительно инотропным. Он традиционно использовался для лечения отеков путем стимуляции диуреза, что в значительной степени является результатом его инотропного действия. Инотропное действие прогестерона и тестостерона также может замедлять сердцебиение, усиливая его.

Я думаю, что незадолго до эксперимента с сердцем Сент-Дьердьи Ганс Селье обнаружил, что большая доза эстрогена вызывает состояние, подобное шоку. Шок и стресс вызывают повышение уровня эстрогена и снижение уровня прогестерона и тестостерона.

Примерно через 30 лет после работы Сент-Дьердьи люди начали понимать, что дигоксин и другие молекулы, стимулирующие работу сердца, могут быть обнаружены у животных и человека в качестве метаболитов прогестерона и, возможно, ДГЭА.

Уже более 20 лет известно, что регуляторные белки, которые участвуют в отрицательном lusi- и инотропном действии эстрогена (снижении насосного действия), регулируются гормоном щитовидной железы для получения положительного lusi- и инотропного действия на сердце (усиления его насосного действия), а положительное влияние щитовидной железы на сердце и скелетные мышцы известно эмпирически в течение 100 лет. Однако кардиологи, специализирующиеся на лекарствах, анализируя доступные в настоящее время препараты, одобренные FDA, обычно приходят к выводу, что "лекарств, предназначенных для достижения этих целей, нет в наличии".

Когда мышца или нерв утомлены, они набухают, задерживая воду. Когда опухоль сильная, их способность сокращаться ограничена. Избыточное содержание воды напоминает частично возбужденное состояние, при котором повышенное количество натрия и кальция свободно находится в цитоплазме. Энергия необходима для выведения натрия и кальция или для связывания кальция, позволяя клетке вытеснить избыток воды и вернуться в состояние покоя. Гормон щитовидной железы позволяет митохондриям клеток эффективно вырабатывать энергию, а также регулирует синтез белков (фосфоламбана и кальцисеквестрина), которые контролируют связывание кальция. Когда клетка получает энергию благодаря митохондриям, работающим с щитовидной железой, кислородом и сахаром, эти белки быстро меняют свою форму, связывая кальций и выводя его из сократительной системы, позволяя клетке расслабиться, чтобы быть полностью готовой к следующему сокращению. Если кальций не связывается полностью и быстро, клетка задерживает лишнюю воду и натрий и не способна полностью расслабиться.

Сердечная недостаточность описывается как "диастолическая недостаточность", когда мышца не способна полностью расслабиться. На ранней стадии это просто переувлажненное, утомленное состояние, но при продолжении метаболические изменения приводят к фиброзу и даже к кальцификации сердечной мышцы.

Многие дети, приближающиеся к половому созреванию, из-за повышения уровня эстрогена и нарушения функции щитовидной железы испытывают "боли роста", при которых мышцы становятся напряженными и болят после длительной физической активности. Когда гипотиреоз протекает в тяжелой форме, он может вызвать миопатию, при которой болезненное отечное состояние связано с утечкой мышечных белков (особенно миоглобина) в кровоток, что позволяет диагностировать его с помощью анализа крови. Сочетание гипотиреоза с переутомлением и стрессом может привести к распаду и гибели мышечных клеток, рабдомиолизу.

Препараты, снижающие уровень липидов в крови, статины и фибраты, ухудшают митохондриальное дыхание и увеличивают частоту рабдомиолиза. Взаимодействие с коэнзимом Q10 - не единственный механизм, с помощью которого они могут вызывать миопатию. Вредное воздействие снижения уровня холестерина, по-видимому, имеет отношение к сердечной недостаточности: "В свете связи между высоким уровнем холестерина и улучшением выживаемости при СН назначение статинов или другой гиполипидемической терапии при СН остается спорным.

Сердечная мышца и скелетные мышцы схожи по своим структурным реакциям на вмешательство в функции митохондрий, а именно набухание, снижение сократительной способности и растворение. Когда миоглобин был обнаружен в крови и моче, предполагалось, что он поступает из скелетных мышц, но было обнаружено, что миоглобин в сердце истощен у пациента с миоглобинурией. Когда известно о наличии сердечной недостаточности, аналогичные изменения можно обнаружить и в скелетных мышцах.

Стресс в форме перегрузки давлением, или гиперактивности ренин-ангиотензиновой системы и симпатической нервной системы или адренергических химических веществ, или недостаток энергии, вызванный диабетом, дефицитом инсулина или гипотиреозом, вызывает переключение выработки энергии с окисления глюкозы на окисление жирных кислот, с высвобождением, а не окислением молочной кислоты, вырабатываемой из глюкозы. Этой последовательности, от снижения эффективности выработки энергии до сердечной недостаточности, могут противостоять средства, снижающие доступность жирных кислот и способствующие окислению глюкозы. Ниацинамид подавляет высвобождение свободных жирных кислот из тканей, а щитовидная железа поддерживает окисление глюкозы. В настоящее время этот принцип широко признан, и FDA одобрило препарат, который ингибирует окисление жирных кислот, но который имеет серьезные побочные эффекты. Окисление глюкозы, по-видимому, необходимо для предотвращения внутриклеточного накопления свободного кальция и жирных кислот. Кальцийсвязывающий белок, который активируется щитовидной железой и ингибируется эстрогеном, по-видимому, активируется глюкозой и ингибируется жирными кислотами.

Диабет или голодание увеличивают количество свободных жирных кислот и вынуждают клетки переключаться с окисления глюкозы на окисление жирных кислот, ингибируя связывание кальция. Потребление небольшого количества сахара (0,8% сахарозы в питьевой воде) восстанавливало связывание кальция и функцию сердца, не повышая уровень гормонов щитовидной железы или инсулина. Уровень глюкозы в сыворотке крови был снижен, поскольку способность окислять сахар была восстановлена за счет снижения содержания свободных жирных кислот. Активность симпатической нервной системы снижается по мере повышения работоспособности.

Дигоксин стимулирует выработку энергии митохондриями в скелетных и сердечных мышцах, увеличивая окисление глюкозы, а не жирных кислот, поддерживая действие гормона щитовидной железы. Статины оказывают противоположный эффект, снижая окисление глюкозы.

Одним из эффектов эстрогена является хроническое увеличение циркуляции свободных жирных кислот и благоприятное воздействие длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, таких как ЭПК и ДГК. Эти жирные кислоты, которые замедляют частоту сердечных сокращений, продлевают возбужденное состояние и являются отрицательно инотропными, предлагаются в качестве препаратов, защищающих сердце.

Многие публикации по-прежнему пропагандируют эстроген как кардиопротекторный препарат, но в настоящее время все шире признается его роль в развитии сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти. Известно, что длительное возбужденное состояние (потенциал действия) и замедленная релаксация (интервал QT) повышают риск аритмии и внезапной смерти, а эстроген, вызывающий эти изменения у людей, вызывает внезапную сердечную смерть у восприимчивых кроликов, при этом адренергический стимулятор усиливает аритмии, а прогестерон и андрогены предотвращают их. Защитный эффект прогестерона, по-видимому, является результатом ускорения восстановления состояния покоя.

Взаимодействие эстрогена с адреналином, способствующее сужению кровеносных сосудов, известно уже много лет. Прогестерон блокирует этот эффект эстрогена. Эстрогены окружающей среды, такие как BPA, могут усугублять желудочковую аритмию, вызванную эстрогеном. Сердца мышей, генетически сконструированных так, чтобы в них отсутствовала ароматаза, фермент, синтезирующий эстроген, были более устойчивы к повреждениям при отсутствии крови в течение 25 минут, что привело авторов к предположению, что ингибирование ароматазы может быть полезным при заболеваниях сердца.

При стрессе, истощении энергии, сердечной недостаточности мышечные клетки отмирают и заменяются клетками соединительной ткани. Рост, вызванный чрезмерным воздействием адренергической стимуляции, приводит к окостенению и нарушению функционирования. Однако под влиянием гормонов щитовидной железы высокая рабочая нагрузка приводит к функциональному расширению, что просто увеличивает насосную способность. Из-за традиционного убеждения, что клетки сердца не могут размножаться, считалось, что этот функциональный рост вызывается исключительно увеличением клеток, но в последние годы было признано существование стволовых клеток, способных создавать новую сердечную мышцу. Щитовидная железа, вероятно, является одним из гормонов, ответственных за то, что стволовые клетки дифференцируются в кардиомиоциты.

В этом контексте клеточной дифференцировки как процесса, длящегося всю жизнь, мы можем рассматривать изменения в отказывающем сердце как дифференцировку, которая вынуждена идти неподходящим курсом. Кальцификация кровеносных сосудов, вызванная избытком фосфатов и дефицитом витамина К, включает экспрессию белка, который занимает надлежащее место в скелете. Замена сердечной мышцы волокнистой соединительной тканью и даже костью является основной биологической проблемой дифференцировки, и ответственные факторы - стресс, повышенный уровень эстрогена, дефицит гормонов щитовидной железы, подавление окисления глюкозы жирными кислотами и т.д. - Участвуют в проблемах дифференцировки, возникающих при других дегенеративных процессах, таких как саркопения, деменция и рак.

Были споры о природе заживления ран и регенерации, о происхождении новых клеток - являются ли они результатом дедифференцировки местных клеток или миграции стволовых клеток. Очевидно, что может происходить и то, и другое, в зависимости от ткани и ситуации. Ухудшение состояния органа, вероятно, связано не с нехваткой стволовых клеток, а с изменившимися условиями, заставляющими их дифференцироваться во что-то неподходящее для полноценного функционирования этого органа.

Различные стрессы могут вызывать дедифференцировку клеток, но гипоксия, вероятно, является общим знаменателем. В отсутствие эстрогена гипоксия может активировать "рецептор эстрогена". Эстроген в некоторых ситуациях является гормоном дедифференцировки, способствующим образованию новых клеток в тканях, подверженных стрессу, поскольку индуцируется ароматаза. Однако присутствие полиненасыщенных жиров, концентрация которых с возрастом увеличивается, приводит к тому, что процессы обновления вызывают усиленное воспаление, при этом простагландины участвуют в процессах развития и дифференцировки. Эстроген, увеличивая концентрацию свободных жирных кислот, особенно полиненасыщенных жирных кислот, способствует метаболическому сдвигу от окисления глюкозы к образованию молочной кислоты и от полной органоспецифической дифференцировки.

Эта точка зрения ставит сердечную недостаточность, рак и другие дегенеративные заболевания на одну и ту же биологическую основу и показывает, почему определенные состояния и методы лечения могут подходить для всех них.

Проблемы, которые кажутся относительно тривиальными, становятся более значимыми, когда их рассматривают с точки зрения этих механизмов. Некоторые проблемы, которые становятся очень распространенными к среднему возрасту, - это "учащенное сердцебиение", ортостатическая гипотензия, ортостатическая тахикардия и варикозное расширение вен. Отрицательный инотропный эффект эстрогена на сердце имеет параллель с гладкими мышцами вен, при котором мышцы ослаблены, а их растяжимость повышена, когда эстрогену недостаточно противостоит прогестерон. Это приводит к ненормальному растяжению вен в нижней части тела при стоянии, уменьшая количество крови, возвращающейся к сердцу, так что объем, перекачиваемый при каждом ударе, невелик, что требует более быстрого биения. Снижение объема крови, поступающей в мозг, может вызвать обморок. Когда это становится хроническим, это может привести к прогрессирующему сужению вен. Избыток эстрогена связан с варикозным расширением вен как у мужчин, так и у женщин.

Простота таких мер, как добавление в рацион щитовидной железы, прогестерона и сахара, отказ от избытка фосфатов по отношению к кальцию и отказ от полиненасыщенных жиров, позволяет людям действовать самостоятельно, не полагаясь на медицинскую систему. Большинство врачей по-прежнему предупреждают своих пациентов об опасности добавок для щитовидной железы, особенно активного гормона Т3, для их сердца, но по крайней мере в одной специальности их ценность признана. Хирурги по пересадке сердца обнаружили, что введение Т3 донору сердца с мертвым мозгом перед удалением сердца улучшает его жизнеспособность и функцию у реципиента. Примерно в это же время производителям Цитомела пришла в голову идея продавать его как "сердечный препарат", что сделало бы его гораздо более прибыльным.

Еще один простой в использовании метод снижения кровяного давления и улучшения сердечного ритма - это дышать в бумажный пакет в течение минуты или двух за раз, чтобы увеличить содержание углекислого газа в крови. Это оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшая силу, необходимую для циркуляции крови, и уменьшает беспокойство. Было обнаружено, что ревень и эмодин (химическое вещество, содержащееся в ревене и каскаре) обладают защитным действием на сердце. Значительное количество исследований показало, что витамин К эффективен для лечения гипертонии, но, опять же, большинство врачей предостерегают от его использования из-за его репутации витамина, образующего тромбы. Недавно была поставлена под сомнение ценность "разжижающего кровь" варфарина, антагониста витамина К, для людей с сердечной недостаточностью. Недавно появилось несколько предупреждений о возникновении аритмии при приеме препаратов, усиливающих действие серотонина.

Измерение скорости расслабления рефлекторных подергиваний Ахиллова сухожилия является традиционным методом оценки функции щитовидной железы, поскольку при гипотиреозе расслабление заметно замедляется. Эту же задержку можно увидеть на электрокардиограмме в виде удлиненного интервала QT, что связано с аритмией и внезапной смертью. Бессонница, мания и астма - это другие состояния, при которых наблюдается недостаточное расслабление под влиянием низкой функции щитовидной железы и недостаточно противодействующего воздействия эстрогена.