Седация 2/2

Кетамин

#1 Преимущества

• Гемодинамическая стабильность (может вызвать умеренное повышение артериального давления при более высоких дозах).
• Не подавляет дыхание (что позволяет использовать кетамин среди интубированных или неинтубированных пациентов).
• Помогает предотвратить развитие толерантности к опиоидам и, возможно, к дексмедетомидину.
• Вызывает бронходилатацию.
• Оказывает противоэпилептическое действие.
• Антидепрессантные эффекты потенциально могут смягчить депрессивные симптомы после интенсивной терапии.
• Диссоциативная доза кетаминовой седации позволяет прекратить прием других препаратов (например, опиоидов, бензодиазепинов) – потенциально избегая токсичности этих препаратов.

#2 Недостатки и противопоказания

• При использовании в частично диссоциативных дозах существует риск возникновения тревожных галлюцинаций (подробнее об этом ниже).
• Кетамин может увеличить слюноотделение (что может быть особенно проблематично с интерфейсом маски BiPAP).
• Диссоциативная доза инфузии кетамина потребуют много кетамина, потенциально вызывая нехватку лекарств.
• Существует недостаток долгосрочных или объемных данных, подтверждающих использование диссоциативных доз кетамина для седации в отделении интенсивной терапии. Тем не менее, несколько серий случаев действительно подтверждают безопасность и эффективность этой стратегии.
• Кетамин оказывает неустойчивое воздействие на мониторинг биспектрального индекса (БИС), что делает его ненадежным.

#3 Типичная роль в седации в отделении интенсивной терапии

• Низкодозированные инфузии кетамина обычно используются для обезболивания, но не для седации.
• Полная диссоциация с кетамином может быть полезна для интубированных пациентов с:

а) астматический статус

b) ажитация, невосприимчивая к другим агентам

с) возбуждение с глубокой гипотензией

#4a Дозирование для полной диссоциации

• Кетамин вводится со скоростью 1-5 мг/кг/час.
• Цель-полная диссоциация.
• При использовании таким образом, кетамин представляет собой раствор одного препарата, который лечит как возбуждение, так и обеспечивает анальгезию. Следует прекратить прием других седативных и анальгетических средств (например, опиоидов).

а) Одним из преимуществ диссоциативного кетамина является то, что бензодиазепины и опиоиды могут быть остановлены. Это позволит избежать толерантности и последующих абстинентных симптомов. Как только пациент выздоровеет и откажется от кетамина, он станет более чувствительным к опиоидам.

#4b Дозирование для частичной диссоциации

• Начните с низкой инфузии ~0,1 мг/кг. Это должно обеспечить обезболивание без каких-либо психотомиметических побочных эффектов.
• Постепенно повышайте титрование кетамина с тщательным наблюдением:

а) Если повышение титрования вызывает возбуждение или беспокойство, то уменьшите инфузию обратно до ~0,1-0,2 мг/кг.

б) Если повышение дозы вызывает благоприятное седативное действие, то продолжайте инфузию кетамина.

• Скорость инфузии кетамина ~0,3-0,5 мг/кг может обеспечить полезную анальгезию и седацию у многих пациентов.
• Совместное применение пропофола или агониста альфа-1 (например, дексмедетомидина, клонидина или гуанфацина) может способствовать предотвращению кетамин-индуцированной дисфории, тем самым увеличивая полезность умеренных инфузий кетамина. (Подробнее о Кетадексе здесь.)
• Альтернативной стратегией является болюсное введение пациенту 0,3 мг/кг кетамина. Это слегка подталкивает пациента к субдиссоциативному диапазону. Способ может быт использован в качестве тестовой дозы, чтобы определить, как пациент реагирует на субдиссоциативный кетамин. Если реакция благоприятна (например, седация и комфорт), это говорит о том, что пациент хорошо реагирует на инфузию кетамина в промежуточной дозе.

Бутирофеноны, Галоперидол и Дроперидол

#1 Преимущества

• Гемодинамическая стабильность.
• Широко доступены и удобены для болюсного дозирования и быстрого повышения дозы (особенно галоперидола).
• Не подавляют дыхание (что позволяет использовать их для неинтубированных пациентов).

#2 Недостатки и противопоказания

• Пролонгация QTc и Torsade de Pointes могут произойти (но это чрезвычайно редко в дозах, которые используются в настоящее время).
• Могут возникать экстрапирамидные симптомы:

а) Эти средства противопоказаны пациентам с болезнью Паркинсона.

б) Бутирофеноны могут вызывать дистонию или акатизию (тревожное беспокойство). Как правило, это не является серьезной проблемой, но важно определить, произошло ли это. Акатизию нельзя лечить возрастающими дозами антипсихотических средств!

• Хроническое применение высоких доз может привести к поздней дискинезии.
• Злокачественный нейролептический синдром может возникать (редко).

#3 типичная роль в седации в отделении интенсивной терапии

• Средство первой линии для лечения острого ажиотированного делирия.
• Обычно используются при необходимости, при внезапной ажитации.

#4 дозирование

• Галоперидол

а) Обычно 2-5 мг внутривенно, в зависимости от уровня активности и возбуждения. Более высокие дозы (например, 10 мг внутривенно) могут быть использованы для опасного возбуждения – но избегайте их у пожилых пациентов, если это возможно.

б) Можно вводить внутривенно или внутримышечно. В отделении интенсивной терапии его обычно вводят внутривенно, с началом действия через 10-15 минут.

в) Нет четкой “максимальной дозы” галоперидола. Исторически сложилось так, что массивные дозы использовались безопасно (например, >200 мг/сут в течение двух недель!).(8124994) Учитывая потенциальную возможность того, что высокие дозы галоперидола вызывают удлинение интервала QT и экстрапирамидные побочные эффекты, вероятно, идеально использовать гораздо более низкие дозы. Добавление атипичных антипсихотиков может снизить потребность в высоких дозах галоперидола.

• Дроперидол

а) Дроперидол обычно в два раза эффективнее галоперидола – поэтому требуется вдвое меньше дроперидола по сравнению с дозами галоперидола, перечисленными выше.

Внутривенные бензодиазепины – мидазолам и лоразепам

#1 Преимущества

• Гемодинамически стабильна.
• Противоэпилептические свойства.

#2 Недостатки и противопоказания

• Пожалуй, самое делериогенное седативное средство, действующее как фактор риска развития посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).(30672819) 
• Тенденция к увеличению продолжительности искусственной вентиляции легких (по сравнению с дексмедетомидином или пропофолом).
• Может вызвать парадоксальное возбуждение (потенциально приводящее к порочной спирали повышенного потребления бензодиазепинов, приводящей в тупик).
• Непрерывное употребление может привести к толерантности с последующим синдромом отмены.
• Инфузии лоразепама, как правило, вызывают интоксикацию пропиленгликолем.
• Мидазолам может накапливаться с течением времени в жировой ткани, особенно у пациентов с почечной или печеночной дисфункцией или вследствие различных лекарственных взаимодействий.

#3 Типичная роль в седации в отделении интенсивной терапии

• Обычно бензодиазепины являются седативным средством последней линии.
• Практику болюсного введения по мере необходимости лоразепама на ночь следует избегать, как чумы. Это часто будет работать в краткосрочной перспективе, но лоразепам действительно ухудшит делирий и возбуждение в конечном итоге.

а) Если для лечения возбуждения требуется болюсное введение препарата, рассмотрите возможность применения галоперидола или повышения титрации других препаратов (например, пропофола). Бензодиазепины-это ловушка.

• Бензодиазепины играют нишевую роль в некоторых ситуациях:

а) Седативное средство выбора при интоксикации, особенно с симпатомиметиками (благодаря миорелаксирующим и противосудорожным свойствам).

б) Пациенты с глубокой гипотензией (которые слишком нестабильны, чтобы принимать пропофол или дексмедетомидин). Однако кетамин может оказаться более полезным в этой ситуации.

в) Бензодиазепины могут быть использованы при алкогольной абстиненции (хотя фенобарбитал, вероятно, лучше).

#4 Дозирование

• Обычно лучше всего использовать по мере необходимости - лоразепам болюсами, а не непрерывной инфузией. При инфузии имеется тенденция к накоплению, что приводит к избыточной седации. Стратегия болюса по требованию естественным образом способствует использованию минимально возможной дозы лекарства.
• Мидазолам действует быстрее, что делает его предпочтительным при остром возбуждении.
• Типичный режим дозирования:

Мидазолам: 2-5 мг внутривенно каждые 16-30 мин по необходимости

Лоразепам: 1-4 мг внутривенно каждые 30-60 мин по необходимости

Пероральные альфа-2 агонисты

#1 Преимущества

• Помогает успокоить пациентов, не вызывая делирия (подобно дексмедетомидину).
• Не подавляет дыхание.
• Клофелин обеспечивает некоторую дополнительную анальгезию.
• Облегчает опиатную абстиненцию.

#2 Недостатки и противопоказания

• Может вызывать брадикардию и гипотензию (клофелин в большей степени, чем гуанфацин).
• Резкое прекращение приема может вызвать синдром отмены (клофелин в большей степени, чем гуанфацин).
• Доступны только в качестве пероральных агентов в Соединенных Штатах.

#3 Типичная роль в седации в отделении интенсивной терапии

(1) назначается в качестве промежуточного средства после внутривенного дексмедетомидина.

(2) может использоваться в качестве вспомогательного средства для седации (гуанфацин) или обезболивания (Клонидин).

(3) может использоваться ночью для улучшения сна.

(4) может быть использован для контроля гипертонии и тахикардии (с седацией, являющейся вторичным бонусом).

#4 Дозирование

• Клонидин

а) Седация: де ново: начало-0,1-0,2 мг через каждые 6ч, можно повысить до 0,5 мг каждые 6ч, если это необходимо.(25809176, 25561923) Переход от дексмедетомидина: начать 0,2-0,3 мг каждые 6 ч, можно повысить до 0,5 мг каждые 6 ч, если это необходимо.(25809176)

б) Бессонница: начните с 0,1-0,2 мг перед сном, возможно повышение до 0,4 мг перед сном.

в) Абстиненция опиоидов: большинство исследований использовали до ~0,6-1,2 мг/сут в разделенных дозах, титруемых в зависимости от симптомов.(27140827) Однако при мониторинге уровня ОРИТ более высокие дозы могут быть разумными (например, ~2 мг/сут в разделенных дозах).(18709354)

г) Мультимодальная анальгезия: начало 0,1-0,2 мг каждые 12 ч, может быть повышено титрование до 0,3-0,4 мг каждые 12 ч.(8874906, 26919405)

• Гуанфацин

а) Для непрерывной седации можно начинать прием препарата в дозе 0,5 мг дважды в день , с эскалацией до 1 мг трижды в день.

б) Можно давать один раз в день, за четыре часа до сна (1-2 мг). Это позволит максимизировать седацию ночью, в то же время обеспечивая некоторую остаточную седацию в течение дня (29619866, 32591212)

Атипичные антипсихотики

#1 Преимущества

• Гемодинамически эти препараты относительно стабильны (хотя умеренный антагонизм альфа-рецепторов может незначительно снижать артериальное давление).
• Могут быть полезными для улучшения сотрудничества с пациентом в период экстубации (антипсихотики не подавляют респираторный драйв, поэтому их можно продолжать в течение всего периода экстубации, включая постэкстубацию).
• Не вызывают толерантности или отмены.
• Оланзапин имеет то преимущество, что его можно вводить любым путем (PO, в/м, в/в или сублингвальные растворяющие таблетки). Альтернативно, Кветиапин доступен только перорально.
• Одно РКИ с участием Кветиапина показало пользу (инфографика ниже).

#2 Недостатки и противопоказания

• Атипичные антипсихотики все еще могут иногда вызывать экстрапирамидные симптомы (но в меньшей степени, чем бутирофеноны).

а) Эти средства относительно противопоказаны при болезни Паркинсона.

• Пролонгация QTc может происходить при применении Кветиапина в незначительной степени. Кроме того, Оланзапин не вызывает Torsade de Pointes (подробнее об этом здесь).

#3 Типичная роль в седации в отделении интенсивной терапии

(1) дополнительная седация на аппарате искусственной вентиляции легких.

(2) Прием Кветиапина в ночное время, чтобы способствовать сну.

3) Лечение ажиотированного делирия.

#4 Дозирование

• Кветиапин

а) Для делирия, как правило, начинают с 50 мг дважды в день, а затем титруют вверх. Начинать с более высокой дозы может быть разумно для интубированного пациента с сильным возбуждением.

б) Для пациентов с ночным возбуждением и/или бессонницей можно использовать только дозу перед сном.

в) Для дополнительной седации на ИВЛ можно использовать более высокую дозу на ночь (например, 100 мг перед сном плюс 50 мг утром). Это может помочь сохранить циркадные ритмы.

г) Изредка, при невозможности седировать пациента, могут использоваться очень высокие дозы (например, 200-400 мг дважды в день).  Это может быть полезно для пациентов с анамнезом злоупотребления психоактивными веществами, которые не реагируют на стандартные седативные схемы.

• Оланзапин

а) 5-20 мг/сут, в идеале перед сном (чтобы стимулировать нормальный циркадный ритм). Период полувыведения оланзапина достаточно велик, чтобы он продолжал оказывать некоторое седативное действие и в течение дня, но это максимизирует седативное действие ночью.

Мелатонин

#1 Преимущества

• Может сохранять сон и циркадные ритмы.
• Может оказывать очень слабый седативный эффект (что снижает необходимую дозу других седативных средств).(25969139)
• Безопасно и недорого.

#2 Недостатки и противопоказания

• Контроль качества некоторых рецептур мелатонина, продаваемых без рецепта, сомнителен. (Однако терапевтическое окно очень широко, поэтому, если пациент получает немного больше или меньше, чем предполагаемая доза, это, вероятно, не будет иметь большого значения.)

#3 типичная роль в седации в отделении интенсивной терапии

• Вспомогательное средство для предотвращения делирия и улучшения сна.

#4 дозирование

• 5-10 мг РО перед сном.(33048904)

Фенобарбитал

#1 Преимущества

• Лечит алкогольную или бензодиазепиновую абстиненцию.
• Он обладает противоэпилептическими свойствами.
• Его фармакология предсказуема, и доза лекарства может быть измерена (при необходимости).
• Он, по-видимому, не вызывает парадоксального возбуждения (в отличие от бензодиазепинов).
• Пероральная биодоступность близка к 100% у пациентов с функциональным желудочно-кишечным трактом.

#2 Недостатки и противопоказания

• Длительный период полураспада (~3 дня). Таким образом, если пациент чрезмерно седирован фенобарбиталом, то пробуждение модет быть замедленно.
• Противопоказан при запущенном циррозе печени (пациенты с пограничной печеночной энцефалопатией подвергаются повышенному риску передозировки).
• Противопоказан пациентам с активными неврологическими проблемами, которые могут испытывать повышение и ослабление психического статуса.

#3 Типичная роль в седации в отделении интенсивной терапии

(1) полезно для пациентов с подтверждённым анамнезом значимого и активного алкоголизма.

i ) фенобарбитал поможет предотвратить алкогольную абстиненцию.

ii) фенобарбитал обеспечит полезную базальную седацию во время ИВЛ.

(2) иногда фенобарбитал может быть полезен для обеспечения базальной седации у очень трудно поддающегося седации пациента.

#4 Дозирование

• Нагрузочная доза

а) Как правило, 10-15 мг/кг.

б) Может назначаться в виде разовой дозы интубированным, гемодинамически стабильным пациентам (хотя обычно не более 10 мг/кг).

в) Может назначаться в нескольких разделенных дозах, если есть опасения относительно гипотензии или передозировки.

• Поддерживающая доза

а) 1-2 мг/кг РО или внутривенно ежедневно, можно рассматривать среди пациентов, находящихся на длительной искусственной вентиляции легких.

б) Для пациентов, находящихся на краткосрочной вентиляции легких (например, <1 недели), поддерживающие дозы могут быть не нужны.

• ⚠️ Следите за количеством вводимого фенобарбитала и избегайте нагрузки >20 мг/кг. Фенобарбитал будет накапливаться, поэтому повторение доз по требованию слишком часто может привести к токсичности.
• Мониторинг терапевтического уровня

а) Для пациентов, получающих поддерживающие дозы фенобарбитала, иногда измерение уровня может повысить безопасность.

б) Оптимальный уровень точно не определен. Однако уровень примерно 15-25 мкг/мл (64-107 мкмоль/л) может быть разумной начальной целью. Для сравнения, терапевтический уровень фенобарбитала для лечения эпилепсии составляет 15-40 мкг/мл (64-172 мкм/л).

Вальпроат

#1 Преимущества

• Минимальные гемодинамические или респираторные эффекты (что позволяет использовать его независимо от состояния интубации).
• Никаких проблем с толерантностью или отменой.
• Противоэпилептические свойства.
• Теоретические и клинические данные свидетельствуют о том, что вальпроат может быть полезен для реверсии ажиотированного делирия.(32273047) В частности, он может быть эффективен при ажиотированном делирии, рефрактерном к другим методам лечения (например, антипсихотикам).

#2 Недостатки и противопоказания

• Противопоказания

а) Печеночная дисфункция

б) Нарушение цикла мочевины или митохондриальные нарушения, которые вызывают гипераммонемию.

в) Вероятность беременности

г) Панкреатит

д) Тромбоцитопения (вальпроевая кислота может вызывать легкую тромбоцитопению у ~1/3 пациентов)

• Недостатки

а) Вальпроат надо принимать пару дней, чтобы вызвать улучшение.

б) Рекомендуется периодический контроль уровня препарата, функциональных тестов печени и аммиака.

#3 Типичная роль в седации в отделении интенсивной терапии

• Обычно не используется в качестве средства седации. Действительно, вальпроевая кислота обычно не вызывает существенного снижения уровня сознания, поэтому она не является седативным средством.(32912027)
• Вальпроевая кислота может быть полезна в качестве лечения ажиотированного делирия, особенно:

а) Рефрактерное возбуждение/делирий, который не реагирует на другие агенты.

б) Пациенты с пограничными расстройствами личностью в анамнезе

в) Пациенты с черепно-мозговой травмой в анамнезе (28833346)

#4а Базовая фармакология

• Вальпроат обладает биодоступностью >90%, поэтому его можно вводить как энтерально, так и внутривенно.
• Существуют препараты с пролонгированным высвобождением, но для целей интенсивной терапии препараты с немедленным высвобождением лучше.
• При умеренном уровне в крови (например, <75 мг/л или <525 мкмоль/л) вальпроат почти полностью связывается с альбумином (при относительно низком уровне свободного вальпроата). С повышением уровня вальпроата все большая часть препарата присутствует в его свободной форме – поэтому биологически эффективный уровень вальпроата будет заметно повышаться.
• Уровень свободной вальпроевой кислоты может быть повышен в следующих ситуациях:(28833346)

а) Гипоальбуминемия

б) Уремия

в) Лекарства, которые вытесняют вальпроат из альбумина (например, аспирин, ибупрофен, пропофол, клевидипин и внутривенная жировая эмульсия)

• Вальпроат выводится печенью с периодом полувыведения ~12 часов.

#4В Дозирование

• Рассмотрите возможность нагрузки с ~15 мг/кг каждые 12 ч x 2 дозами (в общей сложности 30 мг/кг нагрузочной дозы).(28833346,)
• Начальная поддерживающая доза составляет ~10 мг/кг каждые 12 часов (в общей сложности 20 мг/кг ежедневно).(28833346, 27693975)
• Поддерживающая доза может быть постепенно повышена до необходимого эффекта с максимальной дозой 30 мг/кг каждые 12 часов (60 мг/кг ежедневно).
• Период полувыведения вальпроевой кислоты составляет ~12 часов, поэтому уровень препарата достигает нового уровня в течении нескольких дней после изменения дозы. Доза может быть увеличена относительно быстро (например, ежедневно), но имейте в виду, что уровень в плазме будет продолжать расти в течение нескольких дней после повышения дозы! Поэтому, как только терапевтический эффект достигнут, может быть разумно немного уменьшить суточную дозу.
• После улучшения состояния пациентов и купирования делирия вальпроат может быть постепенно отменен. Следует приложить усилия, чтобы избежать длительного приема препарата (особенно прекращения приема до выписки из стационара).

#4c Мониторинг

• Контроль уровня вальпроевой кислоты

а) Периодический контроль вальпроевой кислоты может быть полезен, если доза находится под вопросом (например, пациенты на более высоких дозах, ожирение, сомнительная пероральная абсорбция или лекарственные взаимодействия).(28833346)

б) Вальпроат всегда следует измерять на нижнем уровене, непосредственно перед введением дозы.

в) Терапевтический уровень вальпроевой кислоты при биполярном расстройстве составляет 50-125 мг/л (350-875 мкмоль/л). Однако оптимальный диапазон доз для тяжелобольных пациентов остается неясным. Среди критических пациентов с повышенной фракцией свободной вальпроевой кислоты может быть целесообразным несколько более низкий уровень общего вальпроата.

• Мониторинг аммиака

а) Уровень аммиака часто умеренно повышен у пациентов, получающих вальпроевую кислоту (например, в диапазоне ~50-100 мкг/дл). Умеренное повышение уровня аммиака не обязательно требует прекращения приема вальпроата. Для этих пациентов может быть рассмотрено введение перорального L-карнитина, чтобы предотвратить ухудшение гипераммонемии.

б) Уровень аммиака не нужно проверять, если только нет опасений по поводу энцефалопатии.

• Возможно повышение уровня трансаминаз. Таким образом, периодический контроль функциональных тестов печени может быть целесообразным.

Гидроксизин (Атаракс)

#1 Преимущества

• Гидроксизин-это антигистаминное седативное средство с относительно мягким профилем побочных эффектов (минимальные гемодинамические или дыхательные эффекты).
• Гидроксизин обладает слабыми противорвотными свойствами.
• Его использование было подтверждено в РКИ у критических пациентов(23551983, 30616675)

#2 Недостатки и противопоказания

• Гидроксизин может повышать риск развития делирия (исходя из его антихолинергических эффектов).

#3 Типичная роль в седации в отделении интенсивной терапии

• Обычно не используется.
• Может рассматриваться при рефрактерной ажитации или при нехватке лекарств.

#4 Дозирование

• Доза ~100 мг PO каждые 8ч была использована в качестве основного седативного средства для интубированных пациентов, вплоть до максимальной дозы ~400 мг/сут.(23551983, 30616675, 15714324) однако при использовании гидроксизина в качестве вспомогательного седативного средства может быть уместна несколько более низкая доза.

Пероральные бензодиазепины

#1 Преимущества

• Гемодинамическая стабильность.
• Уменьшение судорожной готовности.

#2 Недостатки и противопоказания

• Пожалуй, самое делириогенное седативное средство. Имеет тенденцию к увеличению продолжительности искусственной вентиляции легких.
• Непрерывное употребление может привести к толерантности и последующему синдрому отмены.

#3 Типичная роль в седации в отделении интенсивной терапии

• Пероральные бензодиазепины используются очень редко (за исключением пациента, который до поступления в стационар хронически принимал пероральные бензодиазепинов).
• Они могут быть рассмотрены в случаях нехватки лекарств.

#4 Дозирование

• Лоразепам 1-4 мг PO каждые 6 ч был валидирован в одном РКИ пероральной седации в отделении интенсивной терапии (23551983, 30616675)
• Бензодиазепины с более длительным периодом полураспада могут быть более полезны в качестве базальных седативных средств среди интубированных пациентов, поскольку их можно давать один раз в день перед сном (что приводит к более высоким уровням препарата ночью, что будет поддерживать циркадные ритмы). Обычно доступные варианты могут включать в себя:

а) Темазепам (период полувыведения ~11 часов), ~15-60 мг на ночь.

б) Алпразолам (период полувыведения ~12 часов), ~0,5-2 мг на ночь.

в) Клоназепам (период полувыведения ~34 часа), ~0,5-2 мг на ночь.

Вопросы и обсуждение

• Сверхзадача седации в отделении интенсивной терапии состоит в том, чтобы сделать пациента спокойным при минимальном воздействии лекарств и их токсичности. Это включает в себя постоянное титрование режима приема лекарств с использованием как можно более низких доз.
• Избегайте использования высоких доз, непрерывных инфузий дексмедетомидина в течение более чем 3-5 дней. У пациентов может развиться толерантность и последующая абстиненция.
• Избегайте использования высоких доз пропофола в течение длительного периода времени (например, >50 мкг/кг/мин или >3 мг/кг/ч). Применение высоких доз пропофола может привести к гипертриглицеридемии, что потребует полного прекращения введения пропофола.
• Избегайте бензодиазепинов, когда это возможно. Нет большого количества доказательств уровня I относительно седации в отделении интенсивной терапии, но все имеющиеся данные указывают на то, что бензодиазепины уступают пропофолу или агонистам альфа-2 (например, дексмедетомидину).

https://emcrit.org/ibcc/sedate/