SIADH и опухоль

АДГ здорового человека

Я думаю, не мне вам рассказывать о том, что такое АДГ и как он работает, но пару слов о нем, в качестве напоминалки, все таки скажу. АДГ - машина по сохранению воды в организме - он делает абсолютно все возможное, чтобы лишняя вода не покидала организм и не нарушала постоянство внутренней среды (в этом суть гомеостаза - способность открытой системы к самоподдержанию своих жизненно - важных внутренних параметров. В данном случае - с помощью различных механизмов, одним из которых выступает АДГ). Организм, как и Шелдон Купер, не любит перемен и потому активно эксплуатирует этот механизм. Но как это происходит?

АДГ - пептидный гормон, который синтезируется в структурах гипоталамуса (супраоптические ядра гипоталамуса) и по гипоталамо - гипофизарной ножке аккумулируется в задней доле гипофиза. В любой момент АДГ готов выйти оттуда в кровь через фенестрированные капилляры и начать мероприятия по удержанию воды в организме. Делает он это следующим образом:

• активация аквапоринов в эпителиоцитах дистального отдела почечного нефрона - трансмембранных каналов, необходимых для транспорта воды из нефрона в кровь. Происходит это через V2R - рецепторы: АДГ, связываясь с данным рецептором на базальной поверхности эпителиоцитов, приводит к цАМФ - опосредованной активации протеинкиназы А, а та запускает экспрессию гена AQP2. Результат - появляется соответствующий белок, который усаживается в мембране эпителиоцита на апикальной стороне…и активно (точнее пассивно - в силу имеющегося градиента содержания воды между просветом дистальных канальцев и эпителиоцитах) закачивает в себя воду.

• повышение периферического сосудистого сопротивления. Через указанные рецепторы, которые имеются и на гладких миоцитах в толще сосудистой стенке, АДГ запускает серию цАМФ - зависимых процессов. Главным образом, направленных на активацию протеинкиназы С. Та “вскрывает” внутриклеточные запасы кальция, а те, в свою очередь, служат важными кофакторами сокращения. В этом и кроется механизм сокращения миоцитов и повышения сосудистого сопротивления (ну т.е. рост артериального давления), хотя это происходит при сравнительно высоком выбросе АДГ (где грань “сравнительно высокого выброса АДГ” я, по правде говоря, не знаю, да и черт с ним)

“На выходе” мы получаем реабсорбцию воды из почек (приводящую к снижению концентрации натрия, иногда до гипонатриемии) и рост периферического сосудистого сопротивления (артериального давления). Все эти изменения направлены на поддержание устойчивой гемодинамики, что крайне полезно в “острых” состояниях, по типу кровотечения, шоков различной природы. Но полезно это тогда, когда в этом есть необходимость. 

Об этой необходимости гипоталамо - гипофизарной системе сигнализируют такие триггеры, как:

• гиперосмолярность плазмы, сильно раздражающие, выводящие из себя осморецепторы
• гиповолемия, приводящая к снижению стимуляции барорецепторов в каротидном синусе, дуге аорты и левом предсердии
• ангиотензин II (т.е. активация РААС при изменении почечного кровотока и уменьшении концентрации натрия в дистальных канальцах, что улавливается юкстагломерулярным аппаратом)
• боль (литературный первоисточник неизвестен)
• тошнота
• гипогликемия (литературный первоисточник неизвестен)
• ряд лекарственных препаратов (про противоопухолевые препараты расскажу потом отдельным постом)

И вы наверняка спросите, а “зачем углубляться в материал 2 курса медицинской колонии строго режима?”. Главным образом, затем, чтобы понять что происходит с пациентами при SIADH (синдром неадекватной секреции АДГ), потому как клиническая картина может быть ой какой неочевидной... 

“- Так, ну что, рад видеть вас на очередной госпитализации. Чем порадуете?

-Да вот вы знаете, что - то голова болит, затылок. И пальцы сводят, что тогда (две недели назад при очередном цикле химиотерапии по схеме FOLFIRI по поводу рака желудка, 2 линия - прим.), не знаю прям что и делать. Давление больше не поднималось, наоборот даже немного низковатое…слабость еще такая, тошнота…хотя все ваши таблетки, латраны всякие, исправно пью.

-А много воды пьете? 

- Да не очень. А нужно?"

И как вы думаете, что я ей посоветовал? Правильно! “- пить больше воды”, по полтора литра в сутки. А потом я приперся домой, случайно набрел на кейс репорт, где SIADH был одним из проявлений рака желудка…потом я вспомнил о гипонатриемии в анализах этой пациентке, чему сначала не придал особого значения. Сложил два плюс два и понял: я не могу пока доказать железобетонно наличие SIADH у этой пациентки, но вот точно быть уверенным, что у нее нет этого синдрома - я тоже, мать его, не могу. 

АДГ курильщика

Опухоль - ассоциированный синдром неадекватной секреции АДГ (SIADH) часто настигает пациентов именно с злокачественными опухолями легкого, главным образом мелкоклеточного рака легкого. Однако, мы можем наблюдать его в самых разных клинических ситуациях - и если верить литературным данным, то данное явления описано при таких заболеваниях, как:

• немелкоклеточный рак легкого
• мезотелиома
• лимфома Ходжкина, первичная неходжкинмкая лимфома ЦНС 
• рак молочной железы
• фарингеальная карцинома
• тимома
• рак желудка

И многие другие. Речь больше про единичные случаи и кейс - репорты, но важно понимать, что SIADH, несмотря на то, что это вроде как фишка мелкоклеточной карциномы легкого, может встречаться при различных опухолевых заболеваниях. 

Есть даже скромные данные, что гипонатриемия (связанная с SIADH) - прогностически неблагоприятный фактор. Речь, конечно же, не о том, что SIADH неминуемо приводит к смерти - по видимому, это косвенное отражение агрессивности течения опухолевого заболевания, хотя корреляции тяжести SIADH с опухолевой массой НЕТ. Но данные любопытные. Причем далеко не единичные, и в описанных работах гипонатриемия, которая связывалась с SIADH, описана далеко не только для МРЛ.

HYPNOSIS trial

Патофизиологическая суть SIADH

В чем, кстати, патофизиологическая суть SIADH? Если кратко, то при SIADH выработка и секреция АДГ подчиняется не стройным и сложным механизмам физиологической регуляции, как описано в первой части лонгрида, а тому, как опухолевым клеткам приспичит секретировать АДГ - в этом отношении они, как и в отношении пролиферации, проявляют завидную автономность. А значит, что секреция АДГ приводит не к поддержанию постоянства внутренней среды, а скорее к его нарушению. В первую очередь это приводит к гипонатриемии.

То, как именно возникает гипонатриемия, неплохо описывается уравнением Эдельмана.

PNa ≈ (Na+ K)/Total body water

Т.е. чем больше в организме воды, тем меньше концентрация натрия. Клинически это проявляется задержкой в организме жидкости, уменьшению объема мочи (которая, кстати, просто насыщенна натрием и другими электролитами). Правда, клинические проявления и проблемы на этом только начинаются.

Вся степень опасности складывается в гипонатриемии законах осмоса и в том, насколько быстро развивается гипонатриемия. При ее стремительном развитии, вода из крови, по закону осмоса, двинется в то место, где концентрация электролитов оказывается выше - внутрь клеток. А теперь представьте, что это движение воды стремительно осуществляется в астроциты и нейроны головного мозга. Представили? Отек мозга, вклинение тенториального свода и смерть, получите, распишитесь.

Обычно это происходит, когда гипонатриемия развивается быстро, и у мозга слишком мало времени, чтобы приспособиться к этой гипотонической среде. Если больной выживает, центральная нервная система осуществляет свой адаптационный процесс, заключающийся в вытеснении растворенных веществ, в основном калия и малых молекул, из клеток головного мозга во внеклеточное пространство, стремясь восстановить объем головного мозга. Этот процесс реализуется за 12–48 часов, поэтому порог 48 часов используется для различения острой (<48 часов) от хронической (>48 часов) гипонатриемии

В более длительных случаях, когда тканям головного мозга удается избежать столь фатального развития событий, симптомов может и не быть, и лишь постепенно, при хронической гипонатриемии,  могут появляться неврологические (да и не только, собственно) проявления. Посмотрим на них?

Но, важно отметить, что SIADH скорее диагноз исключения. Потому как к гипонатриемии могут приводить и другие причины и их исключение у пациента - один из диагностических критериев SIADH. А уж паранеопластического SIADH так тем более.

Т.е. для того, чтобы говорить об опухоль - ассоциированном SIADH, нужно убедиться, что у пациента отсутствуют другие состояния, которые способны привести к стимуляции секреции АДГ (набор патологических состояний, который стимулирует выброс АДГ через физиологические механизмы), а к этому можно отнести:

• надпочечниковую недостаточность (мало кортизола → низкое АД → барорецепторы → выброс АДГ)
• гипотиреоз

• сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса (суть такая же, как и в случае с надпочечниковой недостаточностью). 
• по этому же принципу - асцит
• повреждение почек (острое или хроническое), но тут интуитивно тоже все достаточно понятно - нет достаточного образования первичной мочи → натрий остается в крови → осморецепторы → секреция АДГ
• исключить прием диуретиков и тысяча и одного лекарства, которые приводят к гипонатриемии сам по себе

Как с этим жить

Если мы исключили из жизни пациента все вышеприведенные причины, которые могут служить причиной гипонатриемии, то, скорее всего, на этом работа будет закончена. Но в минимуме случаев, ситуация будет сохраняться, и тогда уже можно говорить о tumor related SIADH. В таком случае опций несколько (эвиденс слабый), но их реализация может быть не менее сложной, чем борьба с опухолевым заболеванием

• борьба с опухолевым заболеванием, кстати, первый шаг для борьбы с SIADH, хотя возможно это не всегда
• ограничение жидкости - и попытка сделать так, чтобы поступало ее меньше, чем выходит с мочой. Как это сделать не в условиях стационара, чтобы не ошибиться в объемах, я не знаю. По видимому, на помощь приходит фуросемид, только он сам по себе способен вымыть натрий из организма к чертовой матери/

Cамо же  ограничение жидкости связано с плохой комплаентностью пациента и менее вероятно будет эффективным при более высоком повышении осмоляльности мочи 

• Флудрокортизон в дозах 0,1-0,3 мг 2 раза в день.
• толваптан, копиваптан(антагонисты рецепторов вазопрессина (V), Демеклоциклин (тетрациклиновый антибиотик, проявляющий активность в виде  антагонизма АДГ). Найдите только их в РФ

• в тяжелых случаях - 3% раствор NaCl с фуросемидом. По видимому, это пока самое доступное, что у нас есть

Такие вот дела. Новые паранеопластические проблемы - в следующих постах