Резистентность мембран эритроцитов при действии 1,1-диметилгидразина, тяжелых металлов и биологически активных веществ - Биология и естествознание диссертация

Главная

Биология и естествознание
Резистентность мембран эритроцитов при действии 1,1-диметилгидразина, тяжелых металлов и биологически активных веществ

Изучение изолированного и сочетанного действия 1,1-диметилгидразина и ионов свинца и ртути на состояние мембран эритроцитов. Возможности повышения резистентности мембран с помощью биологически активных веществ (витаминов С, Е и препарата "Селевит").


посмотреть текст работы


скачать работу можно здесь


полная информация о работе


весь список подобных работ


Нужна помощь с учёбой? Наши эксперты готовы помочь!
Нажимая на кнопку, вы соглашаетесь с
политикой обработки персональных данных

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.


ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ ЦБИ МОН РК
Резистентность мембран эритроцитов при действии 1,1-диметилгидразина, тяжелых металлов и биологически активных веществ
БАВ - биологически активные вещества
БАД - биологически активная добавка
ОРЭ - осмотическая резистентность эритроцитов
ПГЭ - перекисный гемолиз эритроцитов
ПЭМ - проницаемость эритроцитарных мембран
Актуальность проблемы. Интенсификация промышленного и сельскохозяйственного производства, нарушение природосберегающих технологий, последствия многолетних испытаний ядерного и других видов вооружений, приводят к нарушению экологического равновесия между организмом и средой его обитания и представляют серьезную угрозу для здоровья населения [1-7]. В современных условиях происходит интенсивное загрязнение окружающей среды токсичными веществами, что ведет к нарушению природного баланса [8-10]. В окружении человека насчитываются тысячи химических соединений, и их количество растет из года в год. Многие вещества, окружающие человека в быту, медицине, на производстве, в сельском хозяйстве, обладают различной степенью токсичности, что приводит к возникновению как острых, так и хронических отравлений [2,3,11-13].
Особенно остро проблема ухудшения состояния окружающей среды стоит в Казахстане, на огромных территориях которого экологическая обстановка оценивается как неблагоприятная, а в некоторых регионах - как тревожная и даже катастрофическая [4,10,14-16]. Среди большого разнообразия неблагоприятных антропогенных факторов, особо следует выделить химическое соединение 1,1-диметилгидразин (1,1-ДМГ), используемое как один из основных компонентов азотоводородного ракетного топлива [14,17-22]. Развитие авиакосмической промышленности, и, особенно, аварии, имеющие место при запусках космических аппаратов, приводят к выбросам ракетного топлива в окружающую среду [14,23-26]. При падении первых ступеней космических ракет на землю в них остается до 3т недогоревшего топлива [14,26], что представляет чрезвычайную опасность для населения районов, прилегающих к космодрому «Байконыр». 1,1-диметилгидразин относится к группе экологических токсикантов из-за значительной стабильности в почве и растениях, неограниченной растворимости в воде, высокой летучести, способности к миграции и накоплению во всех средах, включая продукты растительного и животного происхождения [19,22,27-29]. 1,1-диметилгидразин - высокотоксичное соединение [14,21,22,26], вызывающее острые и хронические формы интоксикации с преимущественным поражением центральной нервной системы, печени, крови, а также других органов человека [16,19,30-34]. Установлены его мутагенные и канцерогенные свойства [35-40].
Биотрансформация гидразинов может не приводить к детоксикации этих соединений, как прежде считали, эти вещества, в свою очередь, могут проявлять токсические эффекты [41]. При этом создаются условия для длительного комплексного поступления малых количеств токсиканта в организм, что оказывает неблагоприятное воздействие на здоровье людей [19]. В организм гидразин и его производные могут проникать различными путями, и их относительная токсичность не зависит от способов поступления [18]. При этом метаболизм гидразина в организме животных и человека до конца не изучен, поэтому, данная проблема остается открытой [17].
Среди многочисленных неорганических соединений естественного происхождения особую опасность для здоровья населения представляют широко распространенные в окружающей среде соли тяжелых металлов [42-46]. Свинец и ртуть наряду с кадмием, входят в так называемую, «большую тройку». Свинец занимает приоритетное положение в связи с его большой распространенностью, политропностью действия, высокой токсичностью и выраженным кумулятивным свойством. Одним из основных источников выбросов свинца в атмосферу являются антидетонационные добавки к бензину. Другими источниками поступления свинца в атмосферу являются производство красок, полиграфическое дело, сжигание каменного угля и т.д. [44-46]. Ртуть относится к тиоловым ядам и вступает в химическое взаимодействие с сульфгидрильными группами белков [45,46], которым принадлежит исключительная роль в осуществлении биохимических процессов и поддержании жизнедеятельности. Пары ртути, проникая в организм, поражают желудочно-кишечный тракт, почки, нервную систему с характерным развитием психических и двигательных расстройств [43,47,48]. Проблема ртутного загрязнения является одной из актуальных проблем для нашей страны [49-50].
Большинство описанных в литературе исследований, касающихся действия токсикантов на организм, посвящены влиянию отдельных соединений, и недостаточно сведений о сочетанном влиянии веществ. Тогда как в повседневной жизни человек подвергается воздействию комплекса токсикантов, а совместный эффект нескольких соединений может существенно отличаться от их изолированного воздействия [51]. Сочетанное действие 1,1-ДМГ с другими токсикантами, к примеру, ионами тяжелых металлов, исследовано недостаточно.
Неблагоприятное действие токсических веществ проявляется на различных структурных уровнях организма, начиная с молекулярного и клеточного [52]. Биологическим мембранам принадлежит ключевая роль в обеспечении и регуляции физиологической активности клеток. В них осуществляются важнейшие биохимические реакции [53]. Это чрезвычайно активные, постоянно функционирующие ферментативные комплексы, обеспечивающие такие проявления жизнедеятельности, как передача нервного импульса, дыхание, иммунитет, пищеварение и другие процессы [53].
Одним из механизмов токсического действия химических соединений является образование свободных радикалов и интенсификация окислительных процессов [52]. Свободные радикалы постоянно образуются в организме как часть нормального метаболизма [54]. Однако при повышенном образовании радикалов и нарушении баланса между оксидантной и антиоксидантной системами, свободные радикалы вызывают повреждение различных биомолекул, в том числе липидов, составляющих основу биологических мембран [55]. Нарушение свойств биологических мембран приводит к развитию различных патологических состояний [55].
Свободнорадикальные процессы лежат в основе многих патологических состояний, и использование антиоксидантов является одним из перспективных путей повышения резистентности организма [54,55]. Среди множества соединений, обладающих антиоксидантными свойствами, особое место занимают витамины С и Е [54,55]. По физико-химическим свойствам витамин С является водорастворимым и выполняет свои функции в водном окружении, а витамин Е - жирорастворимым и соответственно проявляет свои свойства в липидном окружении [54,55]. При этом характер их взаимодействия говорит о том, что особые перспективы представляет их совместное использование [56]. На фоне многочисленных исследований по оценке витаминной обеспеченности проблеме микроэлементозов уделяется недостаточное внимание [57]. Между тем микроэлементы играют важную роль в системе антиоксидантной защиты [58]. Один из важных микроэлементов для организма, селен, входит в состав фермента глутатионпероксидазы [58], утилизирующей потенциально опасную перекись водорода [54].
В настоящее время при исследовании биологических мембран часто используют эритроциты как модель, отражающую состояние мембран всего организма [59].
В связи с вышеизложенным представляет интерес исследование механизма изолированного и совместного действия 1,1-диметилгидразина и ионов тяжелых металлов ( Pb2+ и Hg2+) на состояние мембран эритроцитов. Кроме того, перспективным является использование витаминов (С, Е), микроэлементов (селен) для повышения резистентности биологических мембран при действии токсических веществ.
Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение изолированного и сочетанного действия 1,1-диметилгидразина и ионов свинца и ртути на состояние мембран эритроцитов и возможности повышения резистентности мембран с помощью биологически активных веществ (витаминов С, Е, селенита натрия и препарата «Селевит»).
Исходя из поставленной цели, были сформулированы следующие задачи:
Изучить изолированное и сочетанное действие 1,1-диметилгидразина, Pb2+, Hg2+ на резистентность мембран эритроцитов в условиях in vitro.
Исследовать влияние витаминов С, Е и селенита натрия на резистентность мембран эритроцитов в условиях in vitro.
Изучить эффект сочетанного действия 1,1-диметилгидразина и биологически активных веществ (витаминов С, Е и селенита натрия) на мембраны эритроцитов в условиях in vitro.
Исследовать в условиях in vivo роль препарата «Селевит» в повышении резистентности мембран эритроцитов к действию 1,1-диметилгидразина.
Научная новизна. Впервые получены экспериментальные данные о сочетанном действии 1,1-ДМГ, Pb2+ и Hg2+ на состояние мембран эритроцитов в условиях in vitro. Показано, что 1,1-ДМГ, ацетат свинца и хлорид ртути оказывают повреждающее действие на эритроцитарную мембрану, а при сочетанном действии эти соединения оказывают более выраженный токсический эффект.
Выявлено, что витамины С, Е и селенит натрия повышают резистентность мембран эритроцитов в условиях in vitro.
Установлено, что в условиях in vitro витамины С, Е и селенит натрия оказывают протекторный эффект на мембрану эритроцитов от повреждающего действия 1,1-ДМГ, а сочетанное действие этих биологически активных веществ более эффективно по сравнению с их изолированным влиянием.
Впервые показано, что в условиях in vivo препарат «Селевит» защищает мембрану эритроцитов от повреждающего действия 1,1-диметилгидразина.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. В условиях in vitro повреждающий эффект 1,1-диметилгидразина, ацетата свинца и хлорида ртути на резистентность мембран эритроцитов выше при их сочетанном действии по сравнению с их изолированным влиянием.
2. Биологически активные вещества (витамины С, Е, селенит натрия) в условиях in vitro повышают устойчивость мембран эритроцитов.
3. В условиях in vitro витамины С, Е и селенит натрия снижают повреждающий эффект 1,1-диметилгидразина. Протекторный эффект выше при совместном использовании этих биологически активных веществ по сравнению с их изолированным действием.
4. Препарат «Селевит» в условиях in vivo снижает повреждающий эффект 1,1-диметилгидразина.
Теоретическая и практическая ценность диссертации.
Использованный в работе комплексный подход при определении влияния токсикантов и биологически активных веществ на мембраны эритроцитов позволяет выявить характер происходящих в мембране изменений, взаимные изменения параметров состояния мембран при действии токсических и протекторных соединений, и может быть рекомендован в качестве экспериментальной модели для исследования свойств новых потенциальных мембранопротекторов и токсикантов.
Результаты исследований влияния 1,1-ДМГ, Pb2+, Hg2+ на мембраны эритроцитов полезны для понимания механизмов токсического действия соединений при их изолированном и совместном воздействии на биологическую систему, а также могут быть использованы для разработки методов диагностики, профилактики, лечения токсических отравлений и в качестве скрининг-теста при определении степени повреждающего эффекта неблагоприятных факторов окружающей среды.
Полученные результаты совместного использования витаминов С, Е и селенита натрия для снижения эффекта 1,1-диметилгидразина вносят вклад в более глубокое понимание межвитаминных взаимоотношений при действии токсических соединений.
Данные, полученные при исследовании роли препарата «Селевит» в снижении повреждающего действия 1,1-диметилгидразина, позволяют рекомендовать использование этого препарата для повышения резистентности организма при действии неблагоприятных факторов окружающей среды.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: III международной научной конференции молодых ученых и студентов, посвященной памяти М.А.Айтхожина (Алматы, 2003); 31 Конгрессе Федерации Европейских Биохимических Обществ «Molecules in Health & Disease» (Стамбул, 2006), Международном симпозиуме «Физиология и патология лимфатической системы» (Алматы, 2006), международной научно-практической конференции «Современные проблемы сохранения биоразнообразия», посвященной 90-летию со дня рождения академика НАН РК Т.М.Масенова (Алматы, 2006), научно-теоретическом семинаре Института физиологии человека и животных ЦБИ МОН РК (Алматы, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, перечень которых приводится в конце автореферата.
Связь данной работы с другими НИР и различными государственными и международными программами. Работа выполнена в рамках программы МНТЦ (2003-2006, К-452.1) и программы фундаментальных исследований Института физиологии человека и животных ЦБИ МОН РК (2006-2008, № госрегистрации, 0106РК00409).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах, состоит из введения, обзора данных литературы, главы с описанием методов исследования, 4 глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, заключения и списка цитированных источников, включающего 308 работ. Работа иллюстрирована 45 рисунками и содержит 2 таблицы.
1 ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ТОКСИКАНТЫ И РОЛЬ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В ПОВЫШЕНИИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА
1.1 Гидразины, окружающая среда и здоровье человека
Гидразины - химические соединения, которые содержат 2 атома азота, соединенные одиночной ковалентной связью. Они схожи по химической структуре и реактивности. На рис.1 представлены структурные формулы наиболее известных гидразинов.
гидразин 1,1-диметилгидразин 1,2-диметилгидразин
Рисунок 1 - Структурные формулы гидразинов.
1,1-диметилгидразин (1,1-ДМГ) - производное гидразина, так же известное под названиями несимметричный диметилгидразин, димазин, является одним из основных компонентов азотоводородного ракетного топлива [17]
Помимо 1,1-ДМГ, существует огромное число производных гидразина, большинство из которых вредны для здоровья людей. Исследование 98 гидразинов показало, что 84 из них являются канцерогенами [60]. Это означает, что население в различной степени находится под воздействием этих вредных для здоровья агентов. Следовательно, гидразины, подобно полициклическим ароматическим углеводородам, N-нитрозосоединениям и ароматическим аминам, представляют большой риск окружающей человека среде.
1,1-диметилгидразин при комнатной температуре - бесцветная жидкость, с неприятным аммиачным запахом, легко испаряется и в воздухе находится в паро-газовой фазе. Химическая формула: N2С2H8. Молекулярная масса - 60. Удельный вес - 0,78. Температура кипения - 63?С, замерзания - минус 57?С. Легко адсорбирует из воздуха влагу. Хорошо растворим в воде, водных растворах кислот, спиртах, углеводородах, эфирах [17]. 1,1-диметилгидразин - высокореакционное соединение, легко вступающее во взаимодействие с множеством реагентов различной природы. 1,1-ДМГ вступает в окислительно-восстановительные реакции, реакции комплексообразования и реакции с органическими соединениями, содержащими карбоксильную группу. Как органическое основание с сильно выраженными восстановительными свойствами, несимметричный диметилгидразин легко окисляется кислородом воздуха и другими окислителями (калий марганцовокислый, калий йодид, окись ртути, перекись водорода, азотная и азотистая кислоты, хлор, гипохлорид) [17,61]. При этом в зависимости от условий (температура, продолжительность окисления, наличие каталитически активных металлов) образуются диметиламин, тетраметилтетразен, нитрозодиметиламин, метилендиметилгидразин, формальдегид и другие продукты окисления [17-19,62-64]. 1,1-ДМГ при взаимодействии с кислотами образует соли [17,61].
Гидразины производятся из химических веществ, таких как аммиак, диметиламин, перекись водорода, мочевина, гипохлорит натрия. Большинство методов получения гидразина основано на кетазиновом процессе - одной из разновидностей реакции Рашига [17]. 1,1-ДМГ получают каталитическим гидрированием нитрозодиметиламина, получаемого из диметиламина, и взаимодействием хлорамина, получаемого из хлора и аммиака, с диметиламином в присутствии щелочи [17,18,62].
Помимо использования в качестве основного компонента ракетного топлива гидразины используются в качестве ингибитора коррозии, окислителя в гальванопластике, воспламенителя взрывчатых веществ, форсажного горючего, катализаторов полимеризации, фармацевтических препаратов, для восстановления металлов, в качестве антиоксидантов в нефтяной промышленности, как промежуточные продукты при синтезе сельскохозяйственных химикатов (малеиновый гидразид), вспучивателей для производства пластмасс, лекарственных средств (изониазид, гидралазин), флюсов, применяемых при пайке (гидразинбромид и гидразинхлорид) и в фотографии [17,18].
Один из основных путей попадания 1,1-диметилгидразина в окружающую среду - в результате его использования в качестве ракетного топлива, хотя аварийные выбросы 1,1-ДМГ могут возникать при хранении, переработке, транспортировке, а также при неправильном удалении отходов [17,18]. Большое количество ракетного топлива попадает в окружающую среду при авариях ракет-носителей [23,24]. В результате испарения 1,1-ДМГ концентрация его в воздухе может достигать 4 мг/м3 на расстоянии 2 км по ветру от места разлива [17]. Человек может подвергаться воздействию 1,1-ДМГ на предприятиях по его производству, а также по производству его солей и дериватов, при испытании двигателей и в местах запуска ракет, а также в тех местах, где базируются или заправляются самолеты [17,18]. Концентрации 1,1-ДМГ на предприятиях по его производству могут составлять в нормальных условиях 0,35 мг/м3, а иногда достигают 1,18 мг/м3. Рабочие тех предприятий, на которых используются паровые котлы высокого давления, подвергаются потенциальной опасности воздействия сравнительно разбавленных растворов 1,1-ДМГ. Вода из систем центрального отопления является потенциальным источником воздействия 1,1-ДМГ на человека [18]. 1,1-ДМГ присутствует в недостаточно очищенных лекарственных препаратах или в медикаментах с истекшим сроком годности (изониазид, гидралазин) [17,65-67]. 1,1-ДМГ может также образовываться в процессе метаболизма этих лекарственных препаратов [68,69]. 1,1-ДМГ может воздействовать на людей при курении или вдыхании сигаретного дыма (23-43 нг/сигарету) [17,70].
1,1-ДМГ легко сорбируется поверхностями строительных конструкций и вследствие десорбции может явиться причиной вторичного загрязнения воздушной среды [18,22].
Предельно допустимые концентрации 1,1-ДМГ в воздухе - 0,001 мг/м3, в воде - 0,02 мг/л [71].
Исследования, проведенные в районах падения отделяющихся частей ракетоносителей, показывают, что для каждого типа ландшафта характерны свои условия миграции гидразинов [17,20,61,72]. Концентрации 1,1-ДМГ сосредоточены в местах стока талых, грунтовых и подземных вод, в понижении рельефа [72]. В этих местах отмечается высокое содержание 1,1-ДМГ в растениях, что связано с хорошей растворимостью в воде и усвояемостью растениями [20,72]. Бедность плодородного слоя почв азотосодержащими веществами, структурные особенности 1,1-ДМГ, наличие в составе молекулы активных атомов азота способствуют включению его в метаболические процессы в растениях [72]. Следует отметить, что в отличие от гидразина, 1,1-ДМГ обладают в достаточной степени высокой кумулятивностью и стабильностью в объектах окружающей среды, что приводит к тяжелым последствиям для здоровья населения и животного мира по трофической цепи (почва - вода - растения - животные - человек) [27-29,73].
До 40% 1,1-ДМГ, в зависимости от типа почв, могут сохраняться до 1 года и более. Известен случай, когда 1,1-диметилгидразин обнаружен через 9 лет после аварийного пролива (20 тонн) не только в поверхностных, но и в глубоких слоях грунта [73].
В почве гидразины при аэробных условиях адсорбируются и подвергаются разложению на поверхности глиноземов [17]. Они подвергаются метаболизму главным образом до азота нитрифицирующей бактерией Nitrosomas [74]. Гидразины могут восстанавливаться до аммиака нитрогеназой, выделенной из азотфиксирующей бактерии Azobacter vinelandii [75].
В воздушной среде 1,1-ДМГ быстро разлагается в результате реакций с гидроксильными радикалами, озоном и диоксидом азота [17]. Время полужизни 1,1-ДМГ, связанное с гидроксильными радикалами составляет около 3 часов, с наличием озона - приблизительно 1 час. Время существования 1,1-ДМГ в загрязненной воздушной среде несколько минут, в чистом воздухе приблизительно 1 час. В результате этих реакций образуются диазен, пероксид водорода, а также небольшие количества закиси азота и аммиака [17].
В водной среде основными факторами, способствующими абиотической деградации гидразинов, являются присутствие некоторых ионов металлов, органического материала в целом и некоторых органических окислителей в частности, содержание кислорода, повышенная жесткость и высокие значения рН [76]. Гидразин подвергается биодеградации микроорганизмами, присутствующими в активном иле [77,78].
1,1-ДМГ представляет опасность при любых путях поступления в организм (через желудочно-кишечный тракт, органы дыхания, кожу, слизистые) [14]. В ряде исследований на животных показано, что острая летальность наступает после воздействия гидразинов большинством из путей.
Исследования рабочих, подвергавшихся ингаляционному воздействию 1,1-ДМГ, выявили изменения, указывающие на гепатотоксический эффект, следовательно, печень является мишенью для гидразинов. Имеются данные, что 1,1-диметилгидразин оказывает сильное сенсибилизирующее действие на кожу [1]. Выявлено, что повторные воздействия на кожу вызывают эпителиоидную саркому [79].
Исследования на животных показывают, что 1,1-ДМГ одинаково быстро всасывается в кровь и легко распределяется в тканях независимо от способа воздействия [62,80-84]. Адсорбция и распределение 1,1-ДМГ зависят от вида животных. Так, у крыс, после введения 1,1-ДМГ (11-60 мг/кг массы тела), определялись низкие уровни 1,1-ДМГ (приблизительно 0,1-3,1 % дозы) в тканях без предпочтительной аккумуляции 1,1-ДМГ в каком-либо органе [77,78]. Тогда как у кроликов после введения внутривенно или внутрибрюшинно 1,1-ДМГ самые высокие концентрации определялись в печени (8,9 %) и толстой кишке (11,6 %), а уровень в других тканях варьировал в пределах 0,02- 4,18 % дозы [83].
Выведение 1,1-ДМГ происходит преимущественно с мочой и выдыхаемым воздухом [62]. Так у крыс, которым вводили 1,1-ДМГ в дозе 0,78-80 мг/кг массы тела, через 53 часа, приблизительно 76 % дозы выводились с мочой и 23 % дозы выводились с выдыхаемым воздухом [85].
Типы механизмов, вовлеченных в метаболизм гидразинов, и образованные метаболиты не зависят от способа воздействия [17]. Процесс биотрансформации 1,1-ДМГ осуществляется в основном в печени [18]. Соединения, генерируемые метаболизмом 1,1-ДМГ, могут быть свободными радикалами. Микросомы печени и гепатоциты крыс способны метаболизировать 1,1-ДМГ с образованием метил-радикалов. Присутствие ионов меди также может содействовать образованию свободных радикалов. При метаболических превращениях гидразинов образуется значительное количество азота, которое выводится через легкие [18,86]. Из метаболитов 1,1-ДМГ, выделяемых с мочой, 40-60% составляет ацетилированные производные 1,1-ДМГ, 3-10% - глюкозогидразон, 20-25% - тетраметилтетразен, углекислота, метан и другие соединения [18]. Эти данные показывают, что 1,1-ДМГ подвергается деметиляции. Большинство метаболических превращений катализируется монооксигеназами, локализованными в мембранах эндоплазматического ретикулума [17,62]. Так, в экспериментах in vitro было показано, что при добавлении флавин-содержащего ингибитора монооксигеназы (метимазол) снижается деметиляция 1,1 ДМГ и образование метил-радикалов [87].
По-видимому, липооксигеназа и циклооксигеназа также могут быть вовлеченными в метаболизм 1,1 ДМГ, так как при добавлении ингибиторов липооксигеназы и циклооксигеназы (индометацин и эйкозатетрановая кислота) снижалось образование формальдегида микросомами толстой кишки крыс, а при добавлении жирных кислот - повышалось [87].
Для обезвреживания реакционно-способных продуктов биотрансфор-мации 1,1-ДМГ особое значение имеют глутатион-зависимые ферментные системы [88]. 40-60% метаболитов, выделяемых с мочой, составляют ацетилированные производные гидразиновых соединений, а ацетилирование часто является четвертым этапом глутатионовой конъюгации [62].
Вследствие биотрансформации молекулы 1,1-ДМГ становятся более полярными, уменьшается их растворимость в липидной фазе, что способствует быстрому выведению из организма [18].
Эти данные показывают, что в метаболизм 1,1 ДМГ могут быть вовлечены по меньшей мере две независимые ферментные системы и одна неферментная [87].
1,1-ДМГ чрезвычайно токсичен для животных и человека [18]. При острых отравлениях на первый план выступают симптомы поражения ЦНС (судорожный эффект) и в меньшей степени - печени [33]. При хронических отравлениях преобладают признаки поражения печени, при этом страдают центральная нервная, сердечно-сосудистая, выделительная, кроветворная системы [18]. Токсичность 1,1-ДМГ в значительной степени зависит от вида животного, в то же время внутри одного вида токсичность практически не зависит от путей введения. Порог острого действия 1,1-ДМГ для мышей - 15 мг/м3, порог хронического ингаляционного действия 1,1-ДМГ - 0,17 мг/м3 [18]. В таблице 1 приведены данные по чувствительность различных видов животных к гидразину и его производным при разных путях воздействия.
Картина острого отравления у животных характеризуется нарушениями крово- и ликворообращения в головном мозге, дистрофическими и некробиотическими изменениями нейронов, распространенными изменениями сосудистой системы (дистония стенок сосудов внутренних органов, повышение их проницаемости). В печени возникает белковая и жировая дистрофия. В миокарде и почках наблюдаются дистрофические изменения и нарушения гемодинамики. В пульпе селезенки повышается количество железосодержащего пигмента [18,62].
При хронических отравлениях производными гидразина наибольшие изменения развиваются в печени. Нарушаются ее антитоксическая, экскреторная и белковообразовательная функции. Кроме того, страдают функции центральной нервной системы, обмен веществ (углеводный, жировой), сердечно-сосудистая, эндокринная и другие системы [18]. В периферической крови определяется тенденция к полиглобулии (начальная стадия гиперкомпенсированного скрытого гемолиза). В костном мозге наблюдается некоторое усиление миелопоэза с преимущественной активацией эритропоэза [18]. Результаты патологоанатомического исследования: мелкокапельное и пылевидное ожирение печени, снижение содержания гликогена; белковая дистрофия миокарда и почек; слабые структурные изменения клеток центральной нервной системы, в том числе нейронов вегетативных ганглиев [62,89].
Таблица 1 - Чувствительность различных видов животных к гидразину и его производным, LD50, мг/кг [Белов, 1999].
Внутривенновнутрибрюшинно перорально
Внутривенно внутрибрюшинно перорально
Внутривенно внутрибрюшинно перорально
Внутривенно внутрибрюшинно перорально
Существует, по меньшей мере, два определенных механизма действия гидразинов: один, включающий прямое связывание гидразинов, имеющих свободные аминогруппы, (гидразин и 1,1-ДМГ) с ключевыми молекулами клетки, и другой, включающий образование реактивных видов, таких как свободнорадикальные соединения или ионы метилдиазония как результат метаболизма [90].
Среди множества биохимических процессов, нарушаемых гидразинами, можно выделить круг реакций, имеющих непосредственную связь с возникновением и развитием ведущих эффектов отравления. К ним в первую очередь следует отнести энзимы, катализирующие процессы окисления, переаминирования, дезаминирования и фосфорилирования. Блокирование названных ферментов опосредовано взаимодействием гидразинов с кофакторами [91]. Связываясь с производными витамина В6 и образуя гидразоны, 1,1 ДМГ способен ингибировать реакции, которые требуют витамин В6 как кофактор. Эти реакции включают реакции трансаминирования, декарбоксилирования и другие преобразования аминокислот, метаболизм липидов и нуклеиновых кислот и фосфорилирование гликогена. Нехватка витамина В6 может вызывать судороги, дерматиты и анемию. Кроме того, некоторые авторы предположили, что для образования гидразона необходимы свободные аминогруппы, как в гидразине и 1,1-ДМГ. Это объясняет тот факт, почему судороги отмечаются при воздействии гидразина и 1,1-ДМГ, а не 1,2-ДМГ. Необходимо отметить, что пиридоксин (одна из форм витамина В6) обычно используется для лечения людей, подвергшихся воздействию гидразина или 1,1-ДМГ [87].
В последние годы в литературе появились сообщения, касающиеся новых молекулярных критериев оценки токсического действия производных гидразина, которые, на наш взгляд, дополняют уже известные механизмы токсичности. Установлено, что под влиянием гидразинов увеличивается концентрация супероксидных радикалов в клеточных мембранах, причем оно достигается двумя путями -- в результате окислительного метаболизма производных гидразина и в результате ингибирования кислород-детоксицирующей системы микросом, которое в конечном итоге также приводит к увеличению генерации супероксидных радикалов [31]. В свою очередь эти радикалы, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях производных гидразина, могут давать различные токсические эффекты, в том числе и усиливать процессы ПОЛ.
Гидразин и его производные вмешиваются в реакции с одноэлектронным переносом и как следствие нарушают процессы микросомального метаболизма и перекисного окисления липидов [18]. Во время метаболизма 1,1-ДМГ происходит образование свободных радикалов, включающих метильные, ацетильные, гидроксильные и водородные радикалы. Многочисленные пути, как ферментные, так и неферментные, по-видимому, вовлечены в образование свободных радикалов. Поражение гемоглобина связано со свободными радикалами, из чего следует, что свободные радикалы могут быть вовлечены в анемические эффекты гидразинов. Образование реактивных видов во время метаболизма гидразинов мож
Резистентность мембран эритроцитов при действии 1,1-диметилгидразина, тяжелых металлов и биологически активных веществ диссертация. Биология и естествознание.
Почему О Людях Помнят Сочинение
Отчет Производственной Практики Кассир
Дипломная работа по теме Исследование становления отечественного опыта кредитования за договорами ипотеки
Отчет по практике по теме Организация кредитования в "Россельхозбанке"
Реферат: Кант: государство и власть. Скачать бесплатно и без регистрации
Реферат: Древние государства Западной Азии
Сочинение Рассуждение На Тему Портрет Милы Хабаров
Реферат: Владимиро-Суздальская твердыня. Скачать бесплатно и без регистрации
Курсовая работа: Комахи прісних водойм
Как Произведения Искусства Становятся Бессмертными Сочинение Улыбка
Реферат На Тему Екокономічна Ефективність Виробництва Картоплі
Доклад по теме Групповая дискуссия
Дипломная работа по теме Международные экономические отношения в сети интернет: проблемы и решения
технология производства паштетов
Реферат по теме Как составлять маркетинговый отчет
Курсовая работа: Особенности деятельности гостиничных предприятий. Скачать бесплатно и без регистрации
Левитан Цветущие Яблони Сочинение
Курсовая работа по теме Государственное регулирование рынка ценных бумаг
Возникновение Первых Цивилизаций Государства Древнего Востока Эссе
Доклад: Механические руки
О вреде курения - Биология и естествознание презентация
Охотничьи и промысловые виды животных Тульской области - Биология и естествознание курсовая работа
Понятие и виды мутаций. Роль муосом в патологии - Биология и естествознание контрольная работа