Развитие иммунной системы в онтогенезе. Реферат. Медицина, физкультура, здравоохранение.
👉🏻👉🏻👉🏻 ВСЯ ИНФОРМАЦИЯ ДОСТУПНА ЗДЕСЬ ЖМИТЕ 👈🏻👈🏻👈🏻
Медицина, физкультура, здравоохранение
Вы можете узнать стоимость помощи в написании студенческой работы.
Помощь в написании работы, которую точно примут!
Похожие работы на - Развитие иммунной системы в онтогенезе
Скачать Скачать документ
Информация о работе Информация о работе
Скачать Скачать документ
Информация о работе Информация о работе
Скачать Скачать документ
Информация о работе Информация о работе
Скачать Скачать документ
Информация о работе Информация о работе
Скачать Скачать документ
Информация о работе Информация о работе
Скачать Скачать документ
Информация о работе Информация о работе
Нужна качественная работа без плагиата?
Не нашел материал для своей работы?
Поможем написать качественную работу Без плагиата!
Развитие иммунной системы в онтогенезе
Эффективное функционирование иммунной системы зависит от
взаимодействия многочисленных клеточных и гуморальных компонентов, которые в
пре- и постнатальный периоды созревают с различной скоростью. Многие клетки,
участвующие в иммунном ответе, происходят от недифференцированных
гемопоэтических стволовых клеток. Под влиянием факторов микроокружения - взаимодействия
с соседними клетками и присутствия растворимых или мембраносвязанных цитокинов
- дифференцировка ГСК происходит в разных направлениях.
У млекопитающих в период внутриутробного развития ГСК присутствуют
в желточном мешке, печени, селезенке и костном мозге. После рождения и в зрелом
организме они обычно сохраняются лишь в костном мозге. Эти "самообновляющиеся"
путем деления ГСК под влиянием разнообразных местных факторов роста и
дифференцировки дают начало большинству или даже всем клеткам иммунной системы.
Из ГСК образуются клетки четырех главных рядов дифференцировки:
• лимфоидного. Антигенпрезентируюшие клетки в основном, но
не исключительно, развиваются из миелоидных клеток-предшественников. Клетки
миелоидного и лимфоидного рядов наиболее важны для функционирования иммунной
системы.
У человека миелопоэз начинается в печени, примерно на 6
неделе внутриутробного развития. Изучение роста колоний из индивидуальных
стволовых клеток in vitro показало, что первая образующаяся из ГСК
клетка-предшественник представляет собой колониеобразуюшую единицу, которая
может дать начало образованию гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов и мегакариоцитов.
Созревание этих клеток происходит под влиянием колониестимулирующих факторов и
ряда интерлейкинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6. Все они играют
важную роль в положительной регуляции гемопоэза и продуцируются главным образом
стромальными клетками костного мозга, но также и зрелыми формами
дифференцированных миелоидных и лимфоидных клеток. Другие цитокины могут
осуществлять понижающую регуляцию гемопоэза.
Нейтрофилы и моноциты развиваются из общих
клеток-предшественников.
Клеткой - предшественником нейтрофилов и мононуклеарных
фагоцитов служит КОЕ-ГМ. При дифференцировке в нейтрофилы клетки проходят
несколько морфологических стадий. Из миелобла-стов образуются промиелоциты и
затем миелоциты, которые созревают и поступают в кровоток в виде нейтрофилов. Однонаправленная
диффе-ренцировка клеток КОЕ-ГМ в зрелые нейтрофи-лы обусловлена появлением у
них на разных стадиях развития рецепторов для специфических факторов роста и
дифференцировки.
По мере созревания гранулоцитов на их поверхности исчезают
или появляются поверхностные дифференцировочные маркеры. Например, клетки
КОЕ-ГМ экспрессируют молекулы МНС класса II и маркер CD38,
отсутствующие на зрелых нейтрофилах. К другим молекулам поверхности,
экспрессируемым в процессе дифференцировки, относятся CD
13, CD 14, CD 15, CD29, VLA-4, лейкоцитарные интегрины CD1 la, Ь, с и aD
в ассоциации с Р 2 -цепями CD 18, рецепторы
комплемента и Рсу-рецепторы.
Функциональную активность гранулоцитов, находящихся на
различных стадиях созревания, оценить трудно, но, по-видимому, полным
функциональным потенциалом обладают только зрелые клетки. Ряд данных
свидетельствует о том, что активность нейтрофилов, определяемая по фагоцитозу
или хемотаксису, у плода ниже, чем в зрелом организме. Однако это может быть
отчасти связано с меньшим содержанием опсонинов в сыворотке плода, а не с
особенностями самих клеток. Для приобретения активности нейтрофилам необходимо
непосредственное взаимодействие с микроорганизмами или с цитокинами,
образующимися при иммунном ответе на антиген, в присутствии опсонинов. Это
может лимитировать активность нейтрофилов на раннем этапе развития организма. Активация
нейтрофилов цитокинами и хемокинами является также необходимым условием их
миграции из крови в ткани.
При дифференцировке по моноцитарному пути из КОЕ-ГМ вначале
образуются пролиферирующие монобласты. Они дифференцируются в про-моноциты и,
наконец, в зрелые моноциты крови. Считается, что циркулирующие моноциты служат
возобновляемым пулом для образования тканевых макрофагов, например макрофагов
легких. Различные формы макрофагов составляют ' систему мононуклеарных
фагоцитов.
Зрелые нейтрофилы и моноциты/макрофаги лишены CD34 и других маркеров ранних стадий дифференцировки. Однако
моноциты, в отличие от нейтрофилов, продолжают экспрессировать большое
количество молекул МНС класса II, необходимых для презентации антигена
Т-клеткам. Моноциты синтезируют также многие из тех поверхностных молекул,
которые характерны для зрелых нейтрофилов.
На стадиях дифференцировки определить функциональные
возможности моноцитов, как и гранулоцитов, весьма трудно. Однако изучение in vitro
некоторых миелоидных опухолей, клетки которых предположительно представляют
собой моноциты на разных стадиях дифференцировки, свидетельствует о том, что
как фагоцитарная активность, так и цитотоксичность, опосредуемая Fc-рецептором, достигают оптимального уровня только на стадии
зрелых макрофагов. У новорожденного и взрослого человека моноциты вырабатывают
цитокин ИЛ-1 с равной эффективностью, но у новорожденного эта функция слабее
повышается под действием ИФу, чем у взрослого.
Большинство классических антигенпрезентирующих клеток,
включая макрофаги, клетки.
Лангерганса, интердигитатные и дендритные клетки,
присутствует в организме уже при рождении. По всей вероятности, основная их
масса образуется из стволовых клеток костного мозга. Возможно, они происходят
из одной и той же клетки-предшественника CD34+. Морфологические,
цитохимические и функциональные особенности разных АПК должны тогда
определяться последующим влиянием факторов микроокружения, например цитокинов. Другая
возможность состоит в том, что АПК образуются из разных стволовых клеток и по
разным направлениям дифференцировки. Важное исключение составляют фолликулярные
дендритные клетки, локализованные в центрах размножения внутри вторичных
лимфоидных фолликулов и происходящие, возможно, от мезенхимных клеток. В
первичных фолликулах периферических лимфоидных тканей ФДК присутствуют уже при
рождении. В отличие от других АПК они лишены подвижности. Уже на очень ранних
стадиях развития организма АПК присутствуют в тимусе, причем их участие в МНС-рестрикции
и селекции Т-клеток показывает, что по крайней мере некоторые из них к этому
времени достигают полной зрелости. Однако активность АПК на ранних стадиях
развития организма явно неоптимальна. У новорожденных крысят, например,
образование антител к эритроцитам барана происходит только при одновременном
введении АПК взрослых крыс.
На ранних стадиях развития организма содержание компонентов
комплемента в крови низкое.
Составной частью системы врожденного иммунитета служит
система комплемента, играющая большую роль в защите организма от микробов. Идентифицировано
примерно 30 различных белков плазмы, входящих в систему комплемента. Они
появляются на стадии внутриутробного развития и обнаруживаются в крови раньше,
чем IgM. В сыворотке новорожденного их уровень
составляет 50-60% уровня, характерного для взрослого организма.
Развитие функции антигенпрезентирующей клетки - процессинга
и презентации антигена. В этом опыте новорожденным крысятам вводили:
2) ЭБ + клетки селезенки взрослых крыс,
3) ЭБ + клетки селезенки, лишенной АПК, или 4) ЭБ + зрелые
тимоциты. Во всех случаях взрослые крысы принадлежали к той же линии, что и
новорожденные. У крысят каждой группы регистрировали гуморальный иммунный ответ
- появление антител. У новорожденных крысят, которым вводили только ЭБ, антитела
к ЭБ-антигенам не образовывались. Однако при одновременном введении спленоцитов
взрослых крыс иммунный ответ развивался. Ни зрелые спленоциты в отсутствие АПК,
ни тимоциты сами по себе не вызывали продукции антител. Следовательно, АПК
новорожденных особей неспособны эффективно осуществлять процессинг и
презентацию ЭБ-антигенов.
В ряду с фагоцитами, выполнял у животных основную функцию
иммунной защиты. Таким образом, онтогенез в определенной степени повторяет
филогенез.
Недавно проведенные эксперименты на мышах показали, что
общий предшественник лимфоидных клеток впервые появляется в каудальной части
спланхноплевры. Клетки-предшественники, вероятно, мигрируют с кровотоком в
желточный мешок, а затем в первичные лимфоидные органы - тимус и печень плода,
где они развиваются соответственно в Т - и В-клетки. Зрелые лимфоциты
перемещаются затем во вторичные лимфоидные ткани, где приобретают способность
реагировать на антиген.
Образование Т-клеток начинается с миграции стволовых клеток.
Тимус развивается из третьего глоточного кармана в виде
эпителиального зачатка эндо - и эктодермального происхождения, который
заселяется стволовыми клетками из крови. Для формирования огромного
разнообразия зрелых Т-клеток с различной специфичностью антигенных рецепторов
требуется, по-видимому, относительно немного стволовых клеток. В образовании
закладки тимуса, по крайней мере у мыши, участвуют два слоя эмбриональной ткани:
эктодерма третьей жаберной щели, из которой формируется эпителий корковой зоны
тимуса, и эндодерма третьего глоточного кармана, дифференцирующаяся в эпителий
мозговой зоны тимуса.
Как показывают экспериментальные исследования, миграция
стволовых клеток в тимус происходит не случайно, а в ответ на хемотаксические
сигналы, периодически исходящие из зачатка тимуса. Одним из хемоаттрактантов
может служить Р 2 -микроглобулин. компонент молекул МНС класса I. У
птиц колонизация тимуса стволовыми клетками происходит двумя или тремя волнами,
но у млекопитающих такой волнообразный процесс не доказан. Попав в тимус,
стволовые клетки под влиянием эпителиального микроокружения начинают
дифференцироваться в тимические лимфоциты. Неясно, являются ли стволовые клетки
"пре-Т-клетками", т.е. начинается ли их дифференцировка в Т-клетки
еще до проникновения в тимус. Хотя стволовые клетки экспрессируют CD7, многие данные указывают на их полипотентность. Из
гемопоэтических клеток-предшественников, выделенных из тимуса, in vitro
развиваются гранулоциты, АПК, З К, В-клетки и клетки
миелоидного ряда. Это означает, что проникающие в зачаток тимуса костномозговые
клетки сохраняют исходную пол и потентность.
Созревание Т-клеток происходит по мере перемещения тимоцитов
из корковой зоны в мозговую.
Тимус состоит из долек, в каждой из которых различают
корковую и мозговую зоны. В этих зонах присутствуют эпителиальные клетки,
макрофаги и имеющие костномозговое происхождение интердигитатные клетки с
высоким уровнем экспрессии антигенов МНС класса II. Для дифференцировки
Т-лимфоцитов необходимы клетки всех этих трех типов. Например,
специализированные эпителиальные клетки из периферических областей корковой
зоны тимуса содержат тимоциты в своих цитоплазматических "карманах" и
могут участвовать в процессе их "обучения". Поступающие из костного
мозга стволовые клетки в первую очередь колонизируют подкапсульный слой тимуса.
Они развиваются в крупные, активно пролиферирующие лимфобласты, которые и лают
начало популяции тимоцитов.
В корковой зоне тимуса присутствует гораздо больше
развивающихся лимфоцитов, чем в мозговой зоне. Изучение функции клеток и их
поверхностных маркеров показывает, что тимоциты корковой зоны являются менее
зрелыми, чем тимоциты мозговой зоны. Судя по этому, тимоциты мигрируют из
коркового слоя в мозговой, где происходит их созревание. Полностью созревшие
Т-клетки покидают тимус через посткапиллярные венулы, расположенные в зоне
соединения коркового и мозгового слоев. Однако могут существовать и другие пути
выхода клеток из тимуса, в том числе через лимфатические сосуды.
В процессе созревания Т-клетки меняют свой фенотип.
Процесс превращения стволовых клеток в зрелые Т-клетки, как
и созревание гранулоцитов и моноцитов, сопровождается появлением или
исчезновением на их поверхности "дифференцировочных" маркеров,
имеющих функциональное значение. Анализ генов, кодирующих сф - и
гд-рецепторы Т-клеток, а также изучение смены поверхностных антигенов
показывают, что дифференцировка Т-клеток в тимусе происходит по меньшей мере в
двух направлениях. Неясно, различаются ли эти пути с самого начала; вероятнее
всего, они представляют собой ответвления от одного общего исходного пути. Лишь
очень небольшая доля зрелых лимфоцитов тимуса экспрессирует
гд-ФкС. Большинство же тимоцитов дифференцируется в клетки с бв-ФкС; на их долю приходится более 99% Т-лимфоцитов,
присутствующих во вторичных лимфоидных тканях и крови.
Фенотипический анализ обнаруживает последовательные
изменения в антигенном составе клеточной мембраны при созревании Т-клеток. Изменения
фенотипа упрощенно можно представить в виде трехстадийной модели.
Тимоциты I стадии Стадия I включает две фазы. В первой фазе
клетки экспрессируют CD44 и CD25,
но при этом они дважды отрицательные - CD4~, CD8~; гены ТкР сохраняют гаметную конфигурацию. Клетки,
находящиеся в этой фазе, способны дифференцироваться и в других направлениях. Во
второй фазе они теряют ЈD44, но все еще остаются
отрицательными и по CD4, и по CD8;
перестраивается ген в-цепи ТкР.45 этот период тимоциты
экспрессируют цитоплазматическую форму молекулы CD3,
образующей комплекс с ТкР, и таким образом коммитированы к дифференцировке в
Т-клетки. Экспрессия CD7, наряду с CD2
и CD5, продолжается. На этой стадии экспрессируются и
маркеры пролиферации, такие как рецептор трасферрина и CD38.
Следует обратить внимание на то, что ни один из маркеров пролиферации не
специфичен для Т-клеточного пути дифференцировки. Однако для ранних тимоцитов
этот путь предопределяется перестройкой гена в-цепи ТкР и
экспрессией в цитоплазме комплекса CD3.
Тимоциты II стадии На долю этих клеток всегда приходится
примерно 85% всех лимфоидных клеток тимуса. Для них характерен фенотип CD1+,CD44~,CD25~,
но при этом они дважды положительные - CD4+,CD8+. В промежуточных тимоцитах происходит перестройка генов,
кодирующих б-цепь ТкР; на клеточной поверхности с низкой
плотностью экспрессируются обе цепи бв-рецептора в
ассоциации с комплексом CD3.
Тимоциты III стадии На этой стадии
происходят резкие изменения фенотипа клеток, а именно потеря CD1,
экспрессия на мембране с высокой плотностью комплекса бв-ФкС
- CD3 и разделение клеток на два подтипа, экспрессирующих
один CD4, другой CD8. Большинство
тимоцитов на этой стадии лишены CD38 и рецептора
трансферрина и их практически невозможно отличить от зрелых Т-клеток крови. Все
эти клетки, обнаруживаемые в мозговой зоне тимуса, экспрессируют рецептор CD44, предположительно участвующий в миграции и хоминге
лимфоцитов в периферических лимфоидных тканях. На этой стадии экспрессируется
также L-селектин.
Разнообразие Т-клеточных рецепторов формируется в тимусе.
Т-клетки способны распознавать огромное количество
разнообразных антигенов. В процессе созревания этих клеток в тимусе гены бв - и гд-ФкС претерпевают соматическую
рекомбинацию, образуя функциональные гены для различных Т-клеточных рецепторов.
Цепи в и д кодируются сегментами V, D и J, тогда как для синтеза а - и г-цепей служат только сегменты V и J. Первыми
в процессе созревания Т-клеток перестраиваются гены ТкР, кодирующие г-цепи, а затем уже гены в - и б-цепей. В результате случайных сочетаний разных генных
сегментов возникает множество продуктивных перестроек. Это обеспечивает
экспрессию разнообразных пептидных последовательностей вариабельных участков
обеих цепей ТкР. Тимоциты, в которых перестройка генов оказывается
непродуктивной, погибают. Как и при создании разнообразия В-клеточных рецепторов,
важнейшую роль в процессе перестройки, обусловливающей разнообразие Т-клеточных
рецепторов для антигенов, играют два активирующих рекомбинацию гена - RAG-1 и RAG-2.
Вначале ТкР экспрессируются на клеточной поверхности с
низкой плотностью. Это характерно для Т-клеток подкапсульного и наружного слоев
корковой зоны тимуса, в которых клетки активно пролиферируют.
"Альтернативные" формы ТкР в процессе созревания.
Исследования на трансгенных мышах показали, что в ранней
стадии онтогенеза Т-клетки могут экспрессировать альтернативные формы ТкР,
которые, возможно, участвуют в передаче дифференцировочных сигналов. Это димеры в-ФкС, ассоциированные с CD3 в
отсутствие а-ТкР; мембраносвязанные цепи в-ФкС,
ассоциированные с фосфатидилинозитолом, а не CD3; в-цепи ТкР, ассоциированные на поверхности клетки с неполным
комплексом CD3 и без б-цепи ТкР. Наконец,
возможна экспрессия "суррогатной" б-цепи, роль
которой, по-видимому, выполняет недавно идентифицированный гликопротеин 33 кДа.
Не исключено, что такие рецепторы, как и "суррогатные" пре-В-клеточные
рецепторы, принимают участие в процессах пролиферации, созревания и селекции на
ранних стадиях дифференцировки лимфоцитов.
В тимусе происходит положительная и отрицательная селекция
развивающихся Т-клеток. Положительная селекция Т-клетки распознают антигенные
пептиды только представленными в "контексте" собственных молекул МНС
на поверхности АПК. В действительности Т-клетки осуществляют двойное
распознавание - и антигенных пептидов, и полиморфной части молекул МНС. Положительная
селекция заключается в том, что дальнейшей дифференцировке подвергаются только
те клетки, ТкР которых обладают невысокой аффинностью к собственным молекулам
МНС. По имеющимся данным, положительную селекцию осуществляют эпителиальные
клетки тимуса, выступающие в роли АПК. Т-клетки, рецепторы которых обладают
очень высокой или очень низкой аффинностью к собственным молекулам МНС,
подвергаются в корковой зоне тимуса апоптозу и погибают. Апоптоз - это
запрограммированное "самоубийство" клетки, осуществляемое
активированными эндогенными нуклеазами путем расщепления ДНК на фрагменты.
Т-клетки с рецепторами, обладающими невысокой аффинностью,
избегают апоптоза, выживают и продолжают путь созревания.
Отрицательная селекция Некоторые Т-клетки, прошедшие положительную
селекцию, могут обладать рецепторами, распознающими не молекулы МНС, а другие
компоненты собственных тканей. Такие клетки выбраковываются путем "отрицательной
селекции", происходящей в более глубоких слоях корковой зоны тимуса, в
месте соединения корковой и мозговой зон и в мозговой зоне. Тимоциты
взаимодействуют с собственными антигенами, которые презентируются
интердигитатными клетками. Дальнейшее созревание "разрешается" только
тем тимоцитам, которые лишены способности распознавать собственные антигены; остальные
подвергаются апоптозу и разрушаются. Эти отмирающие тимоциты, как и любые
другие апоптотические клетки тимуса, в глубоких слоях корковой зоны
фагоцитируются макрофагами, содержащими окрашивающиеся тельца. Существование
отрицательной селекции недавно было убедительно доказано в исследованиях на
мышах, у которых экспрессированные в тимусе эндогенные суперантигены вызывают
элиминацию Т-клеток, несущих ТкР с той или иной Хв-цепью
Т-клетки на этой стадии созревания продолжают экспрессировать
ТкР с высокой плотностью, но теряют либо CD4, либо CD8, становясь моноположительными зрелыми тимоцитами. Эти
разные субпопуляции CD4+ - и С08+-клеток, обладая
специальными рецепторами хоминга, мигрируют в периферические лимфоидные ткани,
где функционируют как зрелые хелперные и цитотоксические Т-клетки
соответственно. Тимус покидает менее 5% тимоцитов; остальные погибают в
процессе селекции или вследствие неспособности экспрессировать антигенные
рецепторы.
Важнейший момент в дифференцировке Т-клеток - это адгезия созревающих
тимоцитов к эпителиальным и вспомогательным клеткам тимуса. Она происходит за
счет взаимодействия комплементарных молекул адгезии, например CD2
с LFA-3 и LFA-1 с ICAM-1.
В результате этого взаимодействия индуцируется синтез
цитокинов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6 и ГМ-КСФ, необходимых для созревания Т-клеток. На
ранних стадиях созревания тимоциты экспрессируют также рецептор для ИЛ-2. Этот
цитокин вместе с другими молекулами способствует пролиферации клеток, которая
происходит главным образом в подкапсульном слое и наружных слоях корковой зоны
тимуса.
Некоторые Т-клетки созревают вне тимуса.
Отрицательная селекция может осуществляться в периферических
лимфоидных тканях.
При созревании в тимусе элиминируются не все аутореактивные
Т-клетки. Это, по-видимому, связано с тем, что не все аутоантигены способны
проходить через тимус. Эпителиальный барьер тимуса может ограничивать также
доступность некоторых антигенов из крови. Поскольку часть аутореактивных
Т-клеток выживает, для предотвращения их реакции на собственные ткани организма
необходим дополнительный механизм. Недавно проведенные эксперименты на
трансгенных мышах позволяют предполагать, что для периферической инактивации
аутореактивных Т-клеток может существовать два механизма:
• подавление экспрессии ТкР и CD8,
вследствие которой такие клетки теряют способность взаимодействовать с аутоантигенами-мишенями,
и
• анергия, развивающаяся при отсутствии необходимых вторых
сигналов активации, источником которых служат клетки-мишени.
Хотя для дифференцировки подавляющего большинства Т-клеток
необходим функционирующий тимус, небольшое количество клеток, обладающих Т-клеточными
маркерами, обнаруживается и у бестимусных мышей. Не исключено присутствие у
таких мышей закладки тимуса, однако все больше данных указывает на то, что
костномозговые предшественники могут заселять эпителий слизистых оболочек,
созревая там без участия тимуса в функциональные Т-клетки, экспрессирующие гд-ФкС и, возможно, также бв-ФкС. Значение
внетимусного созревания Т-клеток у эутимических животных пока остается неясным.
Т-клетки новорожденных неполностью зрелые.
Большинство Т-клеток, присутствующих в крови новорожденных,
несут маркер CD45RA; это свидетельствует,
что они еще не встречались с антигеном. Кроме того, при взаимодействии с
различными антигенами Т-клетки новорожденных вырабатывают меньше интерферона-у,
чем зрелые Т-клетки.
В-клетки млекопитающих созревают в костном мозге и печени
плода
У млекопитающих специальный орган для лимфопоэза В-клеток
отсутствует. Эти клетки развиваются непосредственно из лимфоидных стволовых
клеток в гемопоэтической ткани в печени плода, у человека на 8-9 неделе, у мыши
примерно на 14 сутки внутриутробного развития. Позднее образование В-клеток
происходит уже не в печени, а в костном мозге, где и продолжается в течение
всей жизни организма.
То же относится и к другим направлениям дифференцировки
гемопоэтических клеток - эритроцитарному, гранулоцитарному, моноцитарному и
тромбоцитарному. Недавно показано, что у мыши и человека во время
внутриутробного развития предшественники В-клеток присутствуют также в ткани
сальника. Появляются ли они здесь раньше, чем в закладке печеночной ткани
плода, неизвестно.
Образование В-клеток в костном мозге происходит не в
отдельных участках.
В-клетки-предшественники в костном мозге примыкают к эндосту
костной пластинки. Каждая В-клетка-предшественник на стадии перестройки генов
иммуноглобулинов может давать до 64 клеток-потомков, и эти клетки мигрируют к
центру каждой полости губчатой кости, достигая просвета венозного синусоида. Созревание
В-клеток в костном мозге происходит при их тесном контакте с клетками стромы,
расположенными как вблизи эндоста, так и в окружении центрального синуса, где
они называются адвентициальными клетками. Ретикулярные клетки имеют смешанные
фенотипические признаки, будучи сходны по некоторым из них с фибробластами,
эндотелиальными клетками и миофибробластами. Они продуцируют коллаген IV типа,
ламинин и гладкомышечную форму актина. Эксперименты in vitro показывают, что стромальные
клетки поддерживают дифференцировку В-клеток, возможно за счет продукции ИЛ-7. Адвентициальные
клетки могут играть важную роль в процессе высвобождения зрелых В-клеток в
центральный синус.
В-клетки подвергаются процессам селекции.
Большинство созревающих в костном мозге В-клеток не попадает
в кровоток, а подобно тимоцитам погибает в результате апоптоза и поглощения
костномозговыми макрофагами. Предполагается, что при взаимодействии В-клеток с
клетками стромы происходит своего рода положительная селекция, которая "спасает"
от запрограммированной гибели небольшую часть В-клеток с продуктивной
перестройкой генов иммуноглобулинов. Отрицательная селекция аутореактивных
В-клеток может происходить в костном мозге или селезенке - органе, в который
мигрирует большинство новообразованных В-клеток в период внутриутробного
развития.
Кинетические исследования позволяют рассчитать, что у мыши
ежесуточно образуется примерно 5· 107 В-клеток. Поскольку
селезенка мыши содержит приблизительно 7,5· 107 В-клеток, огромная часть их
должна погибать, что происходит, вероятно, на стадии пре-В-клеток из-за
непродуктивной перестройки рецепторных генов или из-за экспрессии этими
клетками аутореактивных иммуноглобулиновых рецепторов.
Маркерами зрелых В-клеток служат иммуноглобулины.
Лимфоидные стволовые клетки, экспрессирующие терминальную
дезоксинуклеотидилтрансферазу, пролиферируют, дифференцируются и претерпевают
перестройку генов иммуноглобулинов, что приводит к образованию пре-В-клеток, в
цитоплазме которых появляются тяжелые м-цепи. Некоторые из
этих пре-В-клеток и на своей поверхности несут небольшое количество м-цепей, ассоциированных с "суррогатными" легкими
цепями, V npe _ B
и л5. К этому времени уже происходит аллельное исключение
либо материнских, либо отцовских генов иммуноглобулинов. Из пролиферирующих
крупных пре-В-клеток образуются пре-В-клетки меньших размеров. Как только
В-клетка начинает синтезировать легкие цепи, которые могут быть к - или л-типа, ее антигенный рецептор slgM
приобретает антигенсвязываюшую специфичность. Таким образом, одна В-клетка
способна производить антитела лишь одной специфичности - основное положение
теории клональной селекции относительно продукции антител. В стадии про-В-клеток
на клеточной поверхности появляются ассоциированные с иммуноглобулинами
молекулы Igoc и IgP.
На развивающихся В-клетках появляются характерные молекулы
поверхности.
В процессе развития В-клеток происходят перестройка генов
иммуноглобулинов и фенотипические изменения, сходные с описанными выше для
Т-клеток. Самым ранним указанием на начало В-клеточной линии дифференцировки
служит перестройка генов тяжелых цепей lg в
В-клетках-предшественниках. На последующих стадиях развития пре-В-клеток
перестраиваются гены легких цепей. Раньше начала синтеза иммуноглобулинов
экспрессируются некоторые поверхностные маркеры В-клеток, а именно молекулы МНС
класса II, CD 19, CD20, CD21, CD40 и антиген CD 10. Последний из этих маркеров представляет собой
высококонсервативную нейтральную эндопептидазу, временно экспрессируемую на
ранних предшественниках В-клеток еще до появления в цитоплазме тяжелых м-цепей. Позднее, уже после активации антигеном, В-клетки вновь
начинают экспрессировать антиген CALLA. Другие маркеры,
например CD23 и CD25,
обнаруживаются главным образом на активированных В-клетках.
Ранние этапы развития В-клеток зависят от ряда факторов
роста и дифференцировки. На разных стадиях дифференцировки В-клетки экспрессируют
рецепторы для этих факторов. Процесс дифференцировки инициируют ИЛ-7, ИЛ-3 и
низкомолекулярный фактор роста В-клеток, тогда как на последующих стадиях
действуют иные факторы.
В-клетки мигрируют во вторичные лимфоидные ткани, где
осуществляют свои функции.
Ранние В-клетки-"иммигранты" в селезенке и
лимфоузлах плода являются slgM + -KneTKaMH, на поверхности которых присутствует CD5. В-клеткипредшественники CD5+
обнаруживаются также в сальнике плода и в зоне мантии вокруг вторичных
фолликулов зрелых лимфоузлов.
После антигенной стимуляции зрелые В-клетки могут превращаться
в клетки иммунологической памяти или в антителообразуюшие клетки. Плазматические
клетки обычно теряют поверхностные иммуноглобулины, поскольку функция этих lg в качестве рецепторов им больше не нужна. Подобно всем
другим окончательно дифференцированным гемопоэтическим клеткам плазматическая
клетка имеет ограниченную продолжительность жизни и в конце концов подвергается
апоптозу.
Незрелые и зрелые В-клетки отвечают на антиген по-разному. При
обработке антителами ан-ти-IgM или антигеном и те и другие
теряют slgM, молекулы которого удаляются путем кэппинга
и эндоцитоза. Однако ресинтез slgM наблюдается в
культуре только у зрелых В-клеток. Такая индуцированная потеря антигенного
рецептора может служить одним из механизмов приобретения аутореактивными
В-клетками толерантности в процессе их созревания.
У птиц В-клетки созревают в фабрициевой сумке.
Лимфопоэз В-клеток у птиц начинается в специальном
лимфоэпителиальном органе – фабриции.
Разнообразие антител создается путем перестройки генов.
В любой соматической клетке вариабельные участки генов,
включающие сегменты V, D и J,
находятся в гаметной конфигурации. На ранних стадиях развития В-клеток
происходит делеция промежуточных последовательностей между сегментами D и J и эти сегменты сближаются. На
стадии В-клеток-предшественников происходит дальнейшая перестройка V-, D - и J-сегментов
вариабельного участка генов тяжелых цепей. Рекомбинированный ген крупной
пре-В-клетки экспрессируется с образованием м-цепи,
локализованной в цитоплазме. Эти активно пролиферирующие В-клетки-предшественники
затем перестраивают свои Ук-гены, а если такая перестройка оказывается
непродуктивной, то и нл-гены. При продуктивной перестройке
генов легких цепей незрелая В-клетка экспрессирует на своей поверхности м-цепи в сочетании с имеющейся легкой цепью. Клетки,
в кот
Похожие работы на - Развитие иммунной системы в онтогенезе Реферат. Медицина, физкультура, здравоохранение.
Контрольная работа: по Криминологии 3
Курсовая работа по теме Расчет установки утилизации теплоты отходящих газов технологической печи
Курсовая работа по теме Культура и контркультура
Реферат по теме Восстание 1837-1847гг. под руководством хана Кенесары
Курсовая работа по теме Почвы Тосненского района Ленинградской области
Курсовая работа по теме Фірма в умовах монополістичної конкуренції
2 Тапсырма Әлем Таныған Абай Эссе Жазу
Реферат: Васко Да Гама 2
Как Я Борюсь Со Стрессом Сочинение
Эссе На Тему Безопасность В Сети
Реферат: Геоинформационный рынок популярных ГИС продуктов. Классификация технических и программных средств для ГИС
Совершенствование Техники Бега На Длинные Дистанции Реферат
Реферат На Тему Торговля Людьми
Курсовая работа по теме Измерение вязкости
Умение Работать В Коллективе Реферат
Реферат: Gastric Exclusion Essay Research Paper Gastric Exclusion
Реферат по теме Монтаж усилителя
Лекция по теме Использование бухгалтерских документов и экономической информации в деятельности аппаратов по борьбе...
Реферат по теме Синкретичні другорядні члени речення з об'єктно-просторовим значенням
Дипломная работа: Реорганизация схемы управления и оптимизация сегмента сети передачи данных
Реферат: The Megalodon Essay Research Paper The MegalodonKingdomanimaliaPhylumchordataSubphylumvertebrataClassChondrichthyesSubclassElas
Реферат: Общая характеристика рыночной экономики
Курсовая работа: Учет затрат и калькулирование себестоимости продукции в аграрнопро