Разбор кейсов, часть 2: адъювантная терапия при люминальном HER2 - позитивном раке молочной железы

Кейс 2.  Пациентка, 35 лет, получила лечение по поводу HER2 - позитивного люминального В рака молочной железы cT1cN1M0 в объеме 6 - ти циклов TCHP, мастэктомии с БСЛУ. Перед началом противоопухолевой терапии выполнена овариальная супрессия (гозерелин), вводится исправно.  По данным послеоперационного гистологического исследования:

-ypT1aN0, RCB II (короче, неполный лечебный патоморфоз). ИГХ: - ER6, PR - 2, HER 2 -0. Пересмотр старого опухолевого материала в референсном учреждении, полученного при биопсии: ER-8, PR-6, HER2 - 3+

Какой бы тактики послеоперационной лекарственной терапии вы бы придерживались?

В этом кейсе я подготовил для вас несколько подводных камней - ловушек, с которыми столкнулся сам. Чтобы прийти к наиболее подходящему решению, нам с вами, при обсуждении этого кейса, предстоит решить несколько вопросов:

• Следует ли нам продолжать анти - HER2 - терапию, несмотря на утрату экспрессии HER2 в опухоли по результатам послеоперационного морфологического исследования?
• Если следует, какой вариант анти HER2 - терапии будет наиболее уместным?
• Каким будет оптимальный режим гормонотерапии?

Вопрос 1 - следует ли продолжать анти HER2 терапию и если да - то в каком режиме?

Кого - то из вас наверняка могла сбить с толку утрата экспрессии HER2 в опухоли после проведенного неоадъюванта. Смутило и коллег, которые отправили исходный материал на пересмотр, который позволил нам убедиться в правильности исходно выбранной стратегии лечения в виде 6 -  ти циклов неоадъювантной терапии ТСНР.

К слову, HER2 - позитивный рак молочной железы - та ситуация, где мы можем уверенно отказаться от применения антрациклинов в рамках неоадъювантного лечения - опираясь на данные прямого сравнения антрациклинов и безантрациклиновой терапии в TRAIN2. 

Для нас это чрезвычайно важно. В виду молодого возраста пациентки, перед ней маячит риск дожить до антрациклин - индуцированной кардиотоксичности. Помимо прочего, ТСНР (доцетаксел+ карбоплатин+пертузумаб + трастузумаб) несколько реже, чем антрациклины, приводил к фебрильной нейтропении: 1% против 10%. Хотя, честно говоря, группу антрациклинов лечили не самым оптимальным режимом - 3 цикла FAC, который нынче воспринимается не иначе, как дурной тон и неоптимальный режим терапии, в условии существования уже привычного  режима АС.

Как бы там ни было, пациентка получила 6 циклов терапии, но не вошла в ожидаемые 68% счастливчиков, у которых наблюдается полный лечебный патоморфоз. 

Эта ситуация, как вы, наверняка, знаете, диктует нам необходимость проведения послеоперационной таргетной терапии трастузумаб - эмтанзином (TDM-1_ - по крайней мере, результаты KATHERINE свидетельствуют о том, что это более выигрышная стратегия, чем лечение трастузумабом - как с точки зрения безрецидивной выживаемости, так и с точки зрения снижения риска смерти в целом (8 - летний апдейт).

Но тут нас подстерегает первая ловушка: экспрессия HER2 в опухоли после неоадъюванта то исчезла! Но, вас не должно это сильно удивлять - судя по всему, такое явление - изменение статуса HER2 - происходит, по меньшей мере, в 30% случаев. И на выживаемость пациенток это влияет негативно, цитирую: “Changes in HER2 expression post-NAT were prognostic among patients with HER2-positive tumors at diagnosis (3-year recurrence-free survival for change vs. no change: 71.6% vs. 89.6%, p=0.006)” (с)

Надо ли в этой ситуации инициировать таргетную терапию после операции? Этот вопрос мы разбирали ранее. и если отвечать на него коротко: да, нужно. По крайней мере, других данных, которые позволили бы нам отказаться от таргетной терапии TDM - 1.

Напомню основные моменты по этой проблеме:

• Утрата экспрессии HER2 выступает одним из механизмов выживания опухоли на фоне проводимой анти HER2 - терапии

• в KATHERINE. при повторной ИГХ - оценке опухоли после операции, в 8% был обнаружен негативный статус HER2 - примерно у 70 пациенток (которые исходно, до неоадъюванта, были HER2 - положительными)
• оказалось, что среди 28 пациенток с отсутствием экспрессии HER2 и получавших TDM - 1, через три года не было ни одного рецидива заболевания. Чего, к сожалению, не скажешь о тех пациентках, что получали трастузумаб.

Ну и в целом хотелось бы напомнить, что HER2 - позитивный рак молочной железы - это не столько про HER2 - гиперэкспрессию, сколько про совокупность молекулярно - генетических нарушений, во многом ассоциированных с аберрацией 17 хромосомы - амплификация длинного плеча этой хромосомы, об этом мы уже говорили тут. 

Вопрос 2. Каким будет оптимальный режим гормонотерапии? Тамоксифен или ингибиторы ароматазы?

А вот тут вопрос кажется куда более неоднозначным, чем предыдущий, который осложняетя двумя моментами:

– пременопаузальный статус пациентки

– смешанной биологии опухоли пациентки - в виде наличия черт HER2- позитивного и люминального рака.

Если принимать во внимание исключительно первый момент, то на этот счет есть результаты анализа исследований SOFT/TEXT, 12 летний апдейт которого свидетельствует о том, что:

• добавление овариальной супрессии - ОВС -  (когда мы “вырубаем” яичники медикаментозно агонистами ГнРГ) благоприятно сказывается на безсобытийной выживаемости, вне зависимости от того, получают пациентки тамоксифен или ингибиторы ароматазы
• Сочетание ингибиторы ароматазы (тут был экземестан) с овариальной супрессией с ОВС способствует большему снижению риска неблагоприятных событий в сравнении с ОВС + тамоксифен

По этой причине я обычно склоняюсь именно к варианту ингибиторы ароматазы + ОВС у большинства пациенток. Однако, в нашем случае есть нюанс - исходно HER2 - позитивный статус опухоли пациентки. Можно ли применить данные SOFT/TEXT на эту популяцию? И есть ли другие исследования, которые могли бы нам помочь в ответе на этот вопрос?

Оказывается, да. В 2021 году опубликован мета - анализ (N = 5390), собравший данные в отношении HER2 + HR+ пациенток из нескольких исследований, в которых сравнивался тамоксифен и ингибиторы ароматазы в рамках послеоперационной гормонотерапии (в том числе SOFT/TEXT, в которых таких пациенток было 11 - 12%).

Что получилось?

• Если коротко, то разницы в disease free survival как будто бы и нет - (HR 1.06, 95% CI 0.65-1.73)

Если копаться, то меня смущает несколько моментов, которые снижает мое доверие к этим данным:

• сравнительно небольшой и не совсем одинаковый период наблюдения за пациентками в разных исследованиях, данные которых были использованы в рамках этого мета - анализа: 2- 3 года в e ATAC, BIG1-98 и TEAM trials, 8 лет в SOFT/TEXT. Есть подозрения, что возможные различия между двумя опциями гормонотерапии могут появиться спустя 5 - 10 - 15 лет наблюдения.
• Поданализ в отношении HER2 - позитивных пациенток, насколько я могу судить, ни в одном исследовании исходного запланирован не был, что тоже несет в себе риск вмешивания в результаты исследования 
• противоречивые результаты в разных исследованиях; с чем связано - пока сказать не могу
• часть исследования совсем всратые - по крайней мере, лечение трастузумабом было недоступно в большинстве случаев на момент проведения трех исследований (TEAM, ATAC и BIG 1-98. С учетом биологии HER2 - позитивного рака, это весьма важный момент, т.к. это может скомпрометировать прогноз пациенток и вообще к херам перемешать все карты;
• В контексте нашего случая - как влияет на прогноз заболевание тот или иной режим гормонотерапии, с учетом получаемого TDM - 1 - никто нам не ответит.

Есть ли что - то еще? 

• Есть поданализ ShortHER от 2023 года, в который вошли 700 с лишним пациенток, получающих, помимо трастузумаба, гормонотерапию - ингибиторы ароматазы, либо тамоксифен (либо тамоксифен, который сменился в последующем на ингибиторы ароматазы). И тут, на первый взгляд. вырисовывается безоговорочное преимущество именно ингибиторов ароматазы.

В том числе при мультивариантном анализе:

Но…что меня смущает?

• Если разложить группу TAM/ TAM - ИА на две подгруппы - те, кто получал исключительно тамоксифен, и тамоксифен с последующим переходом на ингибиторы ароматазы, то тут различия уже менее очевидные:

Да, скорее всего, дело в малом объеме выборок обеих подгрупп, но так результаты выглядят уже менее однозначными и статистически незначимыми.

• Почти половина пациенток получали трастузумаб 9 недель, что не является стандартным подходом лечения таких пациенток. Хотя, насколько это повлияло на результаты лечения с применением гормонотерапии, сказать сложно.
• А вот что точно могло повлиять на результаты, так это то, что, по словами самих авторов, весьма большая часть пациенток в популяции shortHER, в условиях реальной практики получали бы TDM - 1, а не трастузумаб (на момент проведения короткогохера TDM1 пока не был стандартом послеоперационного лечения при неполном патоморфологическом регрессе при HER2 позитивном раке молочной железы).
• Пременопаузальных пациенток, на самом то деле, было не так уж и много - всего 309 пациенток. А информация о том, кто из них получал овариальную супрессию, и вовсе имелась в отношении меньше, чем половины пациенток.

Хотя, даже этого хватило для того, чтобы продемонстрировать целесообразность проведения ОВС у таких пациенток (весьма формально, т.к. тут большие вопросы к тому, насколько вообще можно всерьез говорить о каких то сравнениях при таком неодинаковом объеме выборок):

Есть еще третий мета - анализ, с участием 70030 пациенток, от 2022 года - но пациенток с HER2 - позитивным статусом в пременопаузе там тоже было немного - и адекватно судить о каких то различиях между двумя режимами гормонотерапии у них пока невозможно, так что я даже не буду сильно на этом останавливаться: 

Если резюмировать, то я бы сказал следующее:

• Какой режим гормонотерапии для HER2- позитивного люминального рака молочной железы в адъюванте предпочтительный - неизвестно. 
• Дал бы я тут овариальную супрессию? Скорее да, чем нет. Все же, пока больше данных и уверенности в том, что в пременопаузе это имеет смысл.
• Настаивал бы я на применении именно ингибиторов ароматазы, чем тамоксифена? Скорее нет, чем да. Пока что уверенности в том, что ИА тут однозначно лучше, у меня нет

Это все я изложил пациентке, честно признавшись, что точного ответа на поставленный вопрос относительно наиболее оптимального режима терапии, нет и не будет. Вместе с этим, мне пришлось подробно расписать все нежелательные явления и нюансы сопроводительной терапии и наблюдения при обоих режимах гормонотерапии… и совместно решили остановиться на тамоксифене. И, наверное, спросить у пациентки, что она вообще сама думает по этому поводу, и было самым правильным и оптимальным решением в столь спорном вопросе.