RU486, Рак, Эстроген и прогестерон.
FedukОригинал статьи "RU486, Cancer, Estrogen, and Progesterone".
В последнее время многие люди были обеспокоены, читая заявления о том, что прогестерон может вызывать рак, или диабет, или аутоиммунные заболевания, или болезни сердца, или болезнь Альцгеймера. Шквал пресс-конференций и несколько групп "молекулярных биологов", работающих над "рецепторами прогестерона", и результаты исследований, в которых Prempro (содержащий синтетический "прогестин") увеличивал рак молочной железы, вызвали большую путаницу и беспокойство, по крайней мере, в англоязычных странах. Компания Wyeth, производитель Prempro, была очень заинтересована в восстановлении своих продаж и прибыли, которые сократились примерно на 70% в первые два года после того, как Инициатива по охране здоровья женщин объявила о своих результатах. Когда речь идет о прибылях в миллиарды долларов, грамотные связи с общественностью могут привести к чудесным результатам.
Женщины и другие млекопитающие, у которых дефицит прогестерона и / или избыток эстрогена, имеют более высокую, чем в среднем, заболеваемость раком. Эксперименты на животных показали, что введение прогестерона может предотвращать рак. Клетки в наиболее восприимчивых к раку тканях размножаются пропорционально соотношению эстрогена и прогестерона. Когда доминирование эстрогена сохраняется в течение длительного времени без перерыва, происходят прогрессирующие искажения в структуре чувствительных органов - матки, молочной железы, гипофиза, легких, печени, почек, головного мозга и других органов - и эти структурные искажения имеют тенденцию постепенно прогрессировать от фиброзов до рака.
В результате ранних исследований как на людях, так и на животных многие врачи использовали прогестерон для лечения типов рака, которые явно были вызваны эстрогеном, особенно рака матки, молочной железы и почек. Но к 1950-м годам фармацевтическая промышленность создала миф о том, что запатентованные ими синтетические аналоги прогестерона с медицинской точки зрения более эффективны, чем сам прогестерон, и в результате медроксипрогестерона ацетат и другие синтетические вещества широко использовались для лечения женских раковых заболеваний, включая рак молочной железы.
К сожалению, эти синтетические соединения обладают множеством функций, отличных от прогестерона, включая некоторые эстрогенные и/или андрогенные и/или глюкокортикоидные и/или антипрогестероновые функции, помимо других особых, идиосинкразических побочных эффектов. Обоснование их использования заключалось в том, что они "похожи на прогестерон, только лучше". Неприятная и нежелательная правда заключается в том, что как группа они серьезно канцерогенны, помимо того, что токсичны множеством других способов. Тысячи исследователей сделали выводы о действии прогестерона на основе своих экспериментов с синтетическим прогестином.
Самые ранние исследования эстрогена и прогестерона в 1930-х годах имели большое преимущество в том, что научная культура была относительно незагрязненной фармацевтической промышленностью. Как описано Карлой Ротенберг, массовые манипуляции медицинской, нормативной и научной культурой со стороны индустрии эстрогенов начались в 1941 году. После этого роль метафизики, магии слов и эпицикл-подобных моделей все чаще заменяла эмпирическую науку в эндокринологии и клеточной физиологии.
Поскольку индустрия эстрогенов начала терять миллиарды долларов в год после публикации в 2002 году отчета Инициативы по охране здоровья женщин о токсичности эстрогена, и поскольку было замечено, что продажи прогестерона выросли более чем в 100 раз, стало ясно, что нужно было сделать - токсическое действие эстрогена должно было быть перенесено на прогестерон. Более 50 лет прогестерон считался антимитотическим, противовоспалительным и антиканцерогенным средством, но внезапно он превратился в митогенный провоспалительный канцероген.
Наука раньше предполагала подтверждение или опровержение опубликованных результатов и заключений. Другой экспериментатор, использующий технику, описанную в публикации, часто получал другой результат, и начинался диалог или диспут, иногда продолжавшийся годами, прежде чем достигался консенсус, хотя часто четких выводов или консенсуса не было.
В той традиционной научной среде было принято признавать, что определенная позиция оставалась гипотетической и спорной до тех пор, пока какая-нибудь новая техника или понимание не разрешат вопрос с некоторой степенью ясности и решительности. Люди, которые отбирали исследования в поддержку своей позиции, игнорируя при этом противоречивые свидетельства, нарушали основные научные принципы предварительной оценки и разумности. Необходимо учитывать как противоречивые, так и подтверждающие данные.
Но когда в одном эксперименте участвуют несколько человек, работающих в течение года или более, и стоимость которого составляет миллион или более долларов, кто будет финансировать эксперимент, который "просто подтвердит" эти результаты? Недавно разработанные методы идентификации специфических молекул часто являются очень сложными и дорогостоящими, и в результате в каждом эксперименте обычно исследуется только несколько видов молекул. Результаты открыты для различных интерпретаций, и большинство из этих интерпретаций зависят от результатов других исследований, методы, результаты и заключения которых также никогда не подвергались сомнению. Не существует значительного источника финансирования, который мог бы бросить вызов программам фармацевтической промышленности.
В результате заявления главного исследователя и повторение этих выводов в средствах массовой информации создают культуру общественного мнения без подкрепления многочисленными подтверждениями, которые раньше были частью научного процесса. Этот процесс приобрел многие черты культа, в котором общепринятые мнения многократно подкрепляются вложением денег и авторитета. Газетные репортеры знают, что команда следователей потратила два года на свой проект, и ведущий исследователь носит белый лабораторный халат во время интервью, поэтому репортеры не замечают, что заключение следователей не имеет последовательности, подкрепленной цепочками таких же несвязок.
Общественность получает большую часть информации о науке из средств массовой информации, и все более концентрированная собственность средств массовой информации способствует использованию научных новостей в качестве дополнения к их основному бизнесу, рекламе и продвижению продукции. Фармацевтическая промышленность ежегодно тратит миллиарды долларов на рекламу непосредственно потребителю, поэтому важными научными новостями для средств массовой информации, скорее всего, будут любые, которые увеличат их доходы от рекламы.
Социально-экономические культы часто упрощают мыслительные процессы, необходимые участникам, изобретая козла отпущения. Культ эстрогена решил, что козлом отпущения будет прогестерон.
Ганс Селье утверждал, что стероидные гормоны следует называть по их происхождению или по их химическим структурным названиям, а не по их эффектам, потому что каждый гормон обладает бесчисленными эффектами. Назвать вещество в соответствии с его действием - значит предсказать и предопределить открытия, которые будут сделаны относительно его действия.
Общая система названий гормонов в соответствии с их предполагаемыми эффектами позволила идеологии и метафизическим идеям доминировать в эндокринологии. Наихудшим примером метафизической медицины было использование в течение более чем 50 лет "эстрогена, женского гормона" для лечения рака предстательной железы в убеждении, что "мужские гормоны" вызывают рак и что женский гормон нейтрализует его. Это волшебное слово привело к обширным психотическим медицинским усилиям, которые лишь недавно были пересмотрены.
В рамках схемы гормонов, понимаемой в соответствии с их названиями, "рецепторы гормонов" были предложены в качестве механизма, с помощью которого гормоны оказывают свое действие. У каждого гормона есть рецептор. Если другое вещество связывалось со своим рецептором сильнее, чем гормон, не вызывая эффектов гормона, его называли антигормоном.
Индустрия синтетических гормонов использовала идеологию единого гормонального действия для идентификации новых веществ как фармацевтических гормонов, о которых всегда говорили, что они каким-то образом лучше натуральных гормонов - например, будучи "активными при приеме внутрь", в отличие от, предположительно, натуральных гормонов. Врачи покорно соглашались со всем, что им говорили продавцы лекарств. Если лекарственное средство было классифицировано как "прогестин" в результате единственной реакции в одной ткани животного, то оно имело метафизическую идентичность с природным гормоном, за исключением того, что оно было лучше и подлежало патентованию.
Природным гормонам в конечном итоге были присвоены любые токсические свойства, которые наблюдались у фармацевтических продуктов "своего класса". Если синтетические прогестины вызывают болезни сердца, врожденные дефекты и рак, то предполагалось, что "естественный прогестин" также вызывает это. Важно осознавать влияние логических ошибок на медицинскую культуру.
Как и сами гормоны, которые метафизически предположительно воздействуют на один рецептор, активируя один ген (или набор генов), антигормоны стали стереотипными. Если определенное гормональное действие блокировалось химическим веществом, то это вещество становилось антагонистическим антигормоном, и когда его введение давало эффект, этот эффект считался результатом блокирования гормона, для которого оно было "антагонистом".
Молекула "антипрогестерона", RU486, помимо того, что обладает некоторыми прогестероноподобными и антиэстрогенными свойствами, также обладает. некоторые андрогенные, антиандрогенные и антиглюкокортикоидные свойства. Эксперименты, в которых он используется, могут иметь фармацевтическое значение, но пока они имеют очень мало четкого биологического значения.
В дополнение к концептуальной неряшливости "молекулярно-биологического" направления эндокринологии культура, в которой фармацевтические продукты стали доминировать в медицинских представлениях о гормонах, позволила игнорировать традиционные фармацевтические средства в большинстве экспериментов, как in vitro, так и in vivo. Если пациентам вводили прогестерон в смеси с кунжутным маслом и бензиловым спиртом, то экспериментаторам на животных часто не приходило в голову делать контрольные инъекции растворителя. Для исследований in vitro в водной среде масло не подходило, поэтому они использовали спиртовой растворитель и снова часто забывали провести эксперимент с контролем растворителя.
Важность растворителя была замечена экспериментатором, изучавшим влияние витамина Е на возрастной пигмент в нервах. Этому экспериментатору пришло в голову протестировать только этиловый спирт, и он обнаружил, что он производит почти такой же эффект, как раствор спирта и витамина Е. Работники, работающие с гормонами, часто просто предполагают, что небольшое количество алкоголя не повлияет на их организм. Но когда было изучено действие алкоголя самого по себе, оказалось, что многие эффекты, вызываемые очень низкими концентрациями, являются теми же эффектами, которые были приписаны гормонам, таким как прогестерон.
В некоторых случаях растворитель позволяет гормону кристаллизоваться, особенно если растворитель смешивается с водой, и не может равномерно распределить его по среде и клеткам, как предполагал экспериментатор, и поэтому экспериментатор сообщает, что гормон неэффективен в клетках такого типа, даже если гормон не достиг клеток в предполагаемом количестве.
Вот четыре распространенных источника ошибок в отношении прогестерона:
(1) Утверждение, что прогестерон вызвал эффект, который был вызван другим веществом.
(2) Утверждение, что прогестерон является причиной определенного эффекта, если химическое вещество "антипрогестерон" предотвращает этот эффект.
(3) Утверждение, что прогестерон что-то вызвал, когда на самом деле это вызвано растворителем.
(4) утверждение, что прогестерон чего-то не делает, когда прогестерон не был доставлен в исследуемую систему.
Много лет назад экспериментаторы, которые хотели свести к минимуму проблемы, связанные с введением прогестерона в токсичных растворителях, обнаружили, что при осторожных усилиях прогестерон может быть перенесен в белок, такой как альбумин, и что комплекс альбумин-прогестерон можно промыть для удаления растворителя. В этой форме прогестерон может доставляться в клетки в форме, которая радикально не отличается от той, в которой он естественным образом циркулирует в организме. По-видимому, связанные с этим роды препятствуют широкому использованию этого метода.
Хотя ранние обобщения отрасли об эстрогене и прогестероне, определяющие их как "женский гормон" и "гормон беременности", были радикально ошибочными, некоторые полезные обобщения об их действии постепенно формировались в течение первых нескольких десятилетий, в течение которых изучались их химические и физиологические свойства.
Название эстрогена, производное от овода, точно указывает на его роль возбуждающего средства, запускающего процесс. Название прогестерона, относящееся к беременности, совместимо с представлением о нем как о средстве успокоения и удовлетворения. Но эти свойства проявляются во всех аспектах физиологии, и особые случаи женской течки и беременности могут быть должным образом поняты только в более широком контексте, в котором, например, прогестерон является гормоном мозга у обоих полов и в любом возрасте, а эстроген является важным мужским гормоном, участвующим в функционировании сперматозоидов и мужском либидо.
Прогестерон может без эстрогена создавать в матке условия для имплантации эмбриона, и у него есть много других свойств, которые можно рассматривать отдельно от эстрогена, таких как его регуляция солевого обмена, энергетического обмена, белкового обмена, иммунитета, стресса и воспаления, но без понимания его противодействия эстрогену не будет последовательного понимания биологического значения прогестерона.
И эстроген, и прогестерон являются гидрофобными молекулами (прогестерон в гораздо большей степени, чем эстроген), которые с некоторым сродством связываются со многими компонентами клеток. Определенные белки, которые прочно связывают гормоны, называются их рецепторами.
Клетки реагируют на стимуляцию эстрогеном, продуцируя различные молекулы, включая белок "рецептор прогестерона". Когда прогестерон проникает в клетку, связываясь с этими белками, эстрогенная стимуляция прекращается за счет серии реакций, в которых рецепторы эстрогена распадаются, и в которых эстроген становится водорастворимым за счет активации ферментов, которые присоединяют сульфат или сахарную кислоту, заставляя его покидать клетку и перемещаться в кровоток, и за счет реакций, которые предотвращают его возвращение в клетку за счет инактивации другого типа фермента, и которые подавляют его образование de novo в клетке, и которые окисляют его в менее активную форму. Прогестерон чрезвычайно тщательно прекращает клеточные функции эстрогена.
Недавняя публикация в Science ("Предотвращение Brca1-опосредованного опухолеобразования молочной железы у мышей антагонистом прогестерона"), сопровождаемая пресс-конференциями associated press, сообщила об эксперименте, в котором был получен особый вид мышей, у которых отсутствовали два гена, подавляющих опухоль, называемые BRCA и p53.
Одной из функций продукта гена BRCA является восстановление генетических повреждений, а другой функцией является (подобно прогестерону) подавление рецептора эстрогена и его функций. Эстроген и некоторые канцерогены окружающей среды могут подавлять продукт гена BRCA. Эстроген также может отключать белок-супрессор опухоли р53. Поэтому интересно, что группа экспериментаторов решила создать мышь, у которой отсутствовали как нормальные гены BRCA, так и гены p53. У них была мышь, которая была сконструирована для высвобождения эффектов эстрогена и которая моделировала некоторые особенности токсичности эстрогена и дефицита прогестерона.
У этой мыши отсутствовал важный ген, который позволял бы прогестерону нормально функционировать, вероятно, влияя на способность прогестерона устранять рецептор эстрогена, также отсутствовал ген-супрессор опухоли p53, который необходим для лютеинизации; в его отсутствие синтез прогестерона снижается, синтез эстрогена увеличивается.
BRCA подавляет действие эстрогена и его рецептора и, подобно прогестерону, активирует промотор p21, который ингибирует пролиферацию клеток. Аспирин и витамин D также действуют через р21.
Мутантный ген BRCA не позволяет клетке, даже в присутствии прогестерона, отключать эффекты эстрогена должным образом. Антиэстрогенный препарат RU486 (некоторые статьи ниже), который обладает некоторыми эффектами прогестерона (включая терапевтическое действие против рака эндометрия и молочной железы), по-видимому, преодолевает некоторые эффекты этой мутации.
Возможно, было бы уместно описать сконструированную мышь, у которой отсутствовали гены BRCA и p53, как мышь, у которой эффекты избытка эстрогена и дефицита прогестерона были бы особенно выраженными и смертельными. Говорить о том, что прогестерон способствует развитию рака у этой специально сконструированной мыши, выходит далеко за рамки плохой науки. Однако это исследование имеет смысл, если оно рассматривается как подготовка к продвижению нового препарата, аналогичного по действию RU486, для профилактики рака молочной железы.
Ведущий автор исследования Ева Ли, которую цитирует университетский публицист, сказала: "Мы обнаружили, что прогестерон играет определенную роль в развитии рака молочной железы, стимулируя пролиферацию клеток молочной железы, несущих ген рака молочной железы". Но они не измеряли количество прогестерона, присутствующего у животных. Они вообще ничего не "нашли" о прогестероне. Препарат "антипрогестерон", который они использовали, уже много лет используется для лечения рака матки, яичников и молочной железы, в некоторых случаях с прогестероном для усиления его действия, и его защитные эффекты, весьма вероятно, являются результатом его антиэстрогенного и антикортизольного эффектов, оба из которых хорошо известны и актуальны. В некоторых случаях он действует как прогестерон, только более сильно.
"Другие, более специфические блокаторы прогестерона находятся в стадии разработки", - отмечает Ли. А статья в журнале Science выглядит не более чем первой рекламой того, что разработал ее муж Вен Хва Ли.
По словам публицистов Калифорнийского университета в Ирвине, "Ли планирует сосредоточить свои исследования на разработке новых соединений, которые разрушат раковые клетки на терминальной стадии. Целью является небольшая молекула, которая при введении в кровоток будет действовать как нечто вроде биологической крылатой ракеты, нацеливаясь на раковые клетки, поражая их шоком и благоговением. " "В этом исследовании он найдет ценное применение модели рака молочной железы, разработанной его женой". "Она разработала модель, а я разработаю молекулу", - говорит Ли. "Мы можем использовать эту модель для тестирования нового препарата и того, как он работает в сочетании со старыми препаратами".
"Раньше мы винили все", - говорит Ли о своем открытии рака глаза. "Мы винили электричество, мы винили слишком много колбасы - но в данном случае ясно: виноват ген".
То, что эти люди знают, продемонстрировано предыдущими публикациями, но о чем они не говорят в статье Science, очень показательно. Широко известно, что ген ретинобластомы (и его белковый продукт), являющийся специализацией Вен-Хва Ли, является фактором рака молочной железы и чувствителен к прогестерону, RU486 и p21. Его связи с убиквитином, рецепторами гормонов, протеасомами и геном BRCA хорошо известны, но ранее считалось, что они связывают эстроген с клеточной пролиферацией, а прогестерон - с ингибированием клеточной пролиферации.
Организуя свои заявления вокруг идеи о том, что RU486 действует как антипрогестерон, а не как синергист прогестерона в противодействии эстрогену, команда Евы Ли неправильно использовала слова, утверждая, что именно прогестерон, а не эстроген, вызывает рак молочной железы. Из многих актуальных вопросов, которые игнорируются в их публикации, отсутствие измерений фактического содержания эстрогена и прогестерона в сыворотке крови животных наиболее убедительно свидетельствует о том, что проект не был разработан для надлежащих научных целей.
Они решили использовать методы, которые совершенно не подходят для демонстрации того, что, по их утверждению, они демонстрируют.
Во втором абзаце своей статьи Пул и др. говорят: "Заместительная гормональная терапия прогестероном и эстрогеном, но не только эстрогеном, была связана с повышением риска у женщин в постменопаузе". Помимо грубой неточности в слове "прогестерон", а не синтетический прогестин, они формулируют свой комментарий о "только эстрогене" таким образом, что это наводит на мысль об идентичности целей с апологетами индустрии эстрогенов, которые манипулировали данными исследования WHI, посвященного только эстрогену, явно для того, чтобы возложить вину на прогестерон. (Женщинам, принимавшим эстроген, было проведено гораздо больше операций по удалению маммографически аномальной ткани молочной железы. Это легко объясняет меньшее количество незначительных диагнозов рака; несмотря на это, в группе эстрогенов было больше запущенных форм рака.)
В то время как группа Пула и др. действуют в контексте новых взглядов на эстроген, прогестерон и рак, они игнорируют большую часть современных представлений о раке, консенсус, который растет более 70 лет: все факторы, вызывающие рак, включая рак молочной железы, вызывают воспаление и клеточное возбуждение.
Прогестерон обладает противовоспалительным действием и уменьшает клеточное возбуждение.
Даже в их маленьком мире молекулярной эндокринологии, когда они думают так, как им помогли компьютерные технологии, о генных сетях, взаимодействующих узлах и перекрестных помехах между путями, их модель и аргументы не работают. Они опустили сложность, которая могла бы придать их аргументам некоторый вес.
В течение 30 лет медицина признавала, что прогестерон защищает матку от рака; это стало причиной добавления препарата Провера к стандартному гормональному лечению в период менопаузы. Новое утверждение о том, что природный прогестерон вызывает рак молочной железы, должно обязать их объяснить, почему гормон оказывает противоположные эффекты в разных органах, но механизмы действия эстрогена и прогестерона удивительно схожи в обоих органах, даже при исследовании на молекулярном уровне. Если "молекулярные эндокринологи" собираются использовать интерпретации, диаметрально противоположные классической эндокринологии (если черное должно быть белым, если яблоки должны падать вверх), им придется представить некоторые очень интересные доказательства.
Рак - это злокачественная (деструктивная, инвазивная) опухоль, которая убивает организм. Основная догма относительно его природы и происхождения заключается в том, что он генетически отличается от хозяина в результате мутаций. Эстроген вызывает мутации и другие формы генетической нестабильности, а также сам рак. Прогестерон не повреждает гены и не вызывает генетическую нестабильность.
Спекулятивная антипрогестероновая школа уделяет большое внимание проблеме клеточной пролиферации, обосновывая это тем, что пролиферирующие клетки с большей вероятностью претерпевают генетические изменения. А синтетические прогестины часто имитируют эстроген и усиливают клеточную пролиферацию. Такие люди, как Ли, утверждают как установленный факт, что прогестерон усиливает клеточную пролиферацию.
Статья Содерквиста была процитирована в качестве доказательства того, что прогестерон увеличивает пролиферацию клеток молочной железы. Он наблюдал больше митозов в молочных железах во время лютеиновой фазы менструального цикла и сказал, что слегка повышенная частота митозов была "связана" с прогестероном. Конечно, одновременно повышается уровень эстрогена, и эстроген вызывает устойчивую пролиферацию клеток молочной железы, в то время как стимуляция прогестероном вызывает только два клеточных деления, заканчивающихся дифференцировкой клетки.
Одним из способов, которым прогестерон останавливает пролиферацию и способствует дифференцировке, является поддержание белка ретинобластомы в его нефосфорилированном активном защитном состоянии. Эффекты эстрогена и прогестерона на этот белок взаимны. Мне трудно представить, что Ли не знают об этих гормональных эффектах на генный продукт ретинобластомы Вен-Хва.
Инактивация этого белка путем гиперфосфорилирования является частью общего биологического процесса, при котором активация клетки (в результате повреждения или нервной, гормональной или другой стимуляции, включая радиацию) приводит к активации большой группы примерно из 500 ферментов, фосфорилаз, которые усиливают стимуляцию и заставляют клетку реагировать, становясь активной многими способами, например, путем остановки синтеза гликогена и начала его превращения в глюкозу для обеспечения энергии для адаптивных реакций, которые включают активацию генов и ферментативную активность. синтез или разрушение белков. Другой набор ферментов, фосфатазы, удаляют активирующие фосфатные группы и позволяют клетке вернуться в состояние покоя.
"Молекулярные" эндокринологи и генетики придерживаются редукционистского взгляда на жизнь, представления о том, что ДНК является сутью, секретом жизни, и что она контролирует клетки посредством взаимодействия с более мелкими молекулами, такими как рецепторы гормонов.
Идея гормональных рецепторов восходит непосредственно к работе Элвуда Дженсена, который начал свою карьеру в области химического оружия в Чикагском университете. Дженсен утверждает, что эксперимент, который он провел в 1950-х годах, "привел к упадку" ферментативно-окислительной теории действия эстрогена, показав, что ткань матки не может окислять эстрадиол и что его действие осуществляется только на гены через "рецептор эстрогена". Но матка и другие ткани действительно окисляют эстрадиол, и его циклическое окисление и восстановление явно вовлечено в некоторые токсические и возбуждающие эффекты эстрогена.
По какой-то причине военные все еще интересуются рецепторами гормонов. Национальная оружейная лаборатория Лоуренса (с ее гигантским компьютером "предсказательной науки") теперь является местом проведения некоторых исследований по борьбе с прогестероном.
Молекулярные биологи описали цепочку реакций, начинающихся на поверхности клетки и проходящих каскадом через серию фосфорилирований, пока не активируются гены. Поверхность клетки важна, потому что клетки всегда с чем-то контактируют, и их функции и структура должны соответствовать их местоположению. Но редукционистский взгляд на сеть фосфорилирующих ферментов игнорирует некоторые факты.
Гликогенфосфорилаза была первым ферментом, активность которого, как было показано, регулируется структурными изменениями, аллостеризмом. Активная форма стабилизируется фосфорилированием, но для развития этого процесса требуются секунды или минуты, и фермент становится активным немедленно, когда клетка стимулируется, например, при сокращении мышц, в течение миллисекунд. Этот вид аллостерической активации (или инактивации) можно наблюдать во множестве других ферментов, холодостойких ферментов. Согласованное изменение клетки вызывает скоординированные изменения в ее частях. Эти процессы ферментативной регуляции протекают быстро и могут происходить по всей клетке практически одновременно. Сторонники строгого редукционизма не любят о них говорить. "Сетевой анализ" становится неактуальным.
В то время как клетка в целом активируется волной фосфорилирования, определенные процессы (включая синтез гликогена) блокируются. Когда BRCA1 или белок ретинобластомы гиперфосфорилируется, его антиэстрогенные, антипролиферативные функции прекращаются. Связь между клетками - это еще одна функция, которая прекращается фосфорилированием, вызванным повреждением.
Эстроген обычно активирует фосфорилазы и инактивирует фосфатазы. Прогестерон обычно противодействует этим эффектам.
Фосфорилирование является лишь одной из регулирующих систем, которые имеют отношение к развитию рака и на которые эстроген и прогестерон действуют противоположно. Свести объяснение рака к одному, двум или трем генам может быть привлекательной идеей для молекулярных эндокринологов, но простота этой идеи обманчива.
Каждый компонент клетки вносит сложный вклад в регуляторную стабильность клетки. Аналогично, такое лекарственное средство, как RU486, комплексно изменяет стабильность клетки, изменяя пороговые значения многими способами, некоторые из которых синергизируются с прогестероном (например, поддерживая систему ГАМК), другие противодействуют эффектам прогестерона (например, увеличивая воздействие простагландинов).
В клетках, помимо "гормональных рецепторов", есть и другие белки, которые связывают прогестерон и которые регулируют функции клеток глобально. Например, сигма-рецептор, который взаимодействует с кокаином для возбуждения клетки, взаимодействует с прогестероном для успокоения клетки. Сигма-рецептор функционально тесно связан с гистонами, которые регулируют активность хромосом и ДНК, а прогестерон регулирует многие процессы, которые контролируют гистоны.
Система ГАМК-рецепторов и системы, которые реагируют на глутаминовую кислоту (например, "NMDA-рецепторы"), вовлечены в процессы торможения и возбуждения, которые сдерживают или ускоряют рост раковых клеток, и прогестерон действует через эти системы, успокаивая клетки и сдерживая рост.
Ингибитор дифференцировки, Id-1, ингибируется прогестероном, активируемым эстрогеном. Белки, действующие в противоположном направлении, PTEN и p21, например, активируются прогестероном и ингибируются эстрогеном.
Воспалительные цитокины, действующие через белок NFkappaB для активации генов, обычно противоположно регулируются эстрогеном и прогестероном.
Простагландины, фактор активации тромбоцитов, оксид азота, пероксидаза, липазы, гистамин, серотонин, лактат, инсулин, внутриклеточный кальций, диоксид углерода, осмолярность, рН и окислительно-восстановительная среда - все это имеет отношение к раку, и эстроген и прогестерон системно и локально воздействуют на них, как правило, противоположными способами.
Около десяти лет назад корпорация Geron объявила, что разрабатывает продукты для борьбы со старением и раком путем регулирования теломеразы, фермента, который удлиняет участок ДНК в конце хромосом. Их аргумент заключался в том, что теломеры становятся короче каждый раз, когда клетка делится, и что примерно после 50 делений клетки достигают предела, определенного Леонардом Хейфликом, и умирают, и что это объясняет старение организма. Раковые клетки бессмертны, сказали они, потому что они поддерживают активную теломеразу, поэтому компания предложила лечить рак, продавая молекулы для ингибирования фермента, и лечить старение, предоставляя новые ферменты пожилым людям. Однако ограничением Хейфлика было главным образом влияние плохих методов культивирования, а теория о том, что укорочение теломер вызывает старение, была опровергнута обнаружением более длинных теломер у некоторых пожилых людей, чем у некоторых молодых, и разной длины теломер в разных органах одного и того же человека.
Но это правда, что раковые клетки обладают активной теломеразой, а большинство здоровых клеток - нет. Случается, что теломераза активируется при повреждении клеток, таком как радиация, которая активирует фосфорилазы, и что она инактивируется фосфатазами. Эстроген активирует теломеразу, а прогестерон подавляет ее.
Молекулярная эндокринология очень важна для фармацевтической промышленности, потому что она так хорошо подходит для телевизионной рекламы и размещения корпоративных акций. Monsanto и Пентагон считают, что они могут использовать редукционистскую молекулярную биологию для прогнозирования, манипулирования и контроля жизненных процессов, но пока была продемонстрирована только их способность повреждать организмы.
Помимо ранних исследований на животных, которые экспериментально показали, что прогестерон может предотвращать или излечивать широкий спектр опухолей, новые данные, свидетельствующие о том, что прогестерон является основным фактором защиты даже от рака молочной железы, позволяют предположить, что нечестные усилия по защите продаж эстрогенов путем недопущения использования женщинами натурального прогестерона приведут к развитию рака у большего числа женщин.
Недавний отчет о том, что заболеваемость раком молочной железы в Соединенных Штатах резко снизилась в период с 2002 по 2004 год после значительного снижения продаж эстрогенов, показывает масштабы травм и смертей, вызванных фальсификациями в индустрии эстрогенов - речь идет о миллионах ненужных смертей только за те годы, что я работаю над проблемой эстрогенов. Можно ожидать, что текущая кампания против прогестерона вызовет множество ненужных смертей от рака, отвлекая общественность от вины индустрии эстрогенов.