Противовирусные лекарства

Механизмы действия

1. Блокировка адсорбции и проникновения вируса

На начальных этапах заражения вирус адсорбируется на клеточной мембране и проникает в клетку. Противовирусные препараты, такие как растворимые ложные рецепторы и антитела к мембранным рецепторам, могут блокировать этот процесс, предотвращая связывание вируса с клеткой. Например, ингибиторы слияния, такие как арбидол, действуют на ранних стадиях репродукции вируса, нарушая слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной. Это приводит к тому, что вирус не может высвободить свой генетический материал и начать репликацию внутри клетки.

2. Ингибирование репликации вирусного генома

Если вирусу удается проникнуть в клетку, необходимо предотвратить его размножение. На этом этапе действуют ингибиторы вирусных полимераз — ферментов, необходимых для синтеза вирусного РНК или ДНК. Например, препараты, такие как ацикловир и ганцикловир, блокируют ДНК-полимеразу вируса герпеса и цитомегаловируса соответственно. Это приводит к остановке репликации вирусного генома и снижению количества вирусных частиц в организме. Также используются ингибиторы обратной транскриптазы для лечения ВИЧ, которые препятствуют превращению вирусной РНК в ДНК.

3. Подавление сборки и выхода вирионов

На заключительном этапе жизненного цикла вируса происходит сборка новых вирионов и их выход из зараженной клетки. Нейраминидаза, фермент, вырабатываемый вирусами, отщепляет остатки сиалиновой кислоты от клеточных рецепторов, что облегчает высвобождение новых вирусных частиц и их проникновение в клетки-хозяева. Ингибиторы нейраминидазы, такие как осельтамивир (Тамифлю), действуют на вирус гриппа, блокируя фермент нейраминидазу. Это приводит к агрегации вирусов на поверхности клеток и замедляет их распространение по организму.

4. Стимуляция иммунного ответа

Некоторые противовирусные препараты действуют не непосредственно на вирусы, а на иммунную систему хозяина. Интерфероны — это белковые соединения, вырабатываемые клетками иммунной системы в ответ на инфекцию. Они способны повышать устойчивость клеток к вирусам и активировать Т-лимфоциты и макрофаги. Препараты на основе интерферонов могут использоваться для лечения различных вирусных инфекций, включая гепатит С и ВИЧ.

Интерфероны, особенно ИФН-гамма, повышают уровень молекул MHC класса I и II на поверхности клеток. Высокий уровень MHC класса I обеспечивает эффективное распознавание инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL). MHC класса II позволяет Т-хелперам взаимодействовать с антигенпрезентирующими клетками, координируя дальнейший иммунный ответ.

Также интерфероны обеспечивают дифференциацию недифференцированных CD4+ Т-клеток (Th0) в Th1-клетки. Также усиливается ответ макрофагов: Это происходит через активацию генов, ответственных за синтез белков, которые усиливают фагоцитарную активность и повышают выработку цитокинов.

ВИЧ

Вирус имунодефицита человека - это ретровирус. Соответственно, сам вирус несет только РНК, вставляет ее в клетку, ферменты ревертазы (также приносимые вирусом) транскрибируют РНК в ДНК. После ДНК может вставиться в геном зараженного, и уже с нее будут синтезироваться белки. Ретровирусы - безумно клевые чуваки. Они научились обходить свои же стоп кодоны, играться со сплайсингом и вообще все время творят какое-то безумие.

ВИЧ непосредственно поражает Т-лимфоциты CD4, которые играют ключевую роль в формировании иммунного ответа, что приводит к снижению их количества и нарушению соотношения между клетками CD4 и CD8. Это дисбаланс усиливает иммуносупрессию и создает условия для развития оппортунистических инфекций и других заболеваний, поскольку клетки CD8, отвечающие за подавление иммунного ответа, становятся более многочисленными, что дополнительно угнетает активность иммунной системы. Даже при использовании антиретровирусной терапии, которая подавляет вирус и восстанавливает количество иммунных клеток, пациенты сталкиваются с состоянием иммунной дисрегуляции, и их имунная система не может полностью восстановится.

Современные методы лечения ВИЧ включают комбинированную антиретровирусную терапию (АРТ), которая сочетает несколько препаратов для минимизации риска развития устойчивости вируса. Новые разработки, такие как пролонгированные препараты, которые можно принимать реже, а также нейтрализующие антитела широкого спектра действия, обещают улучшить приверженность к лечению и снизить стигму, связанную с ежедневным приемом таблеток. Кроме того, есть исследования, показывающие перспективы использования стволовых клеток для излечения ВИЧ.

COVID-19

Особенно классными мне кажутся разработки, сделанные в связи с пандемией. Они местами креативные и изобретательные, и, хотя я не эксперт, кажется, что коронавирус дал неплохой такой стимул к развитию некоторых отраслей фарамкологии.

1. Фавипиравир: Этот препарат метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата, который избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса, участвующую в его репликации. Фавипиравир не только прерывает цепь репликации вируса, но и способствует накоплению мутаций в вирусной РНК, что делает вирус неинфекционным.
2. Ремдесивир: Это аденозиновое нуклеотидное пролекарство, которое конкурирует с природным АТФ за включение в формирующиеся РНК-цепи, вызывая задержанный обрыв цепи во время репликации вирусной РНК. Ремдесивир связывается с активным сайтом репликазы SARS-CoV-2, что подавляет её активность и замедляет размножение вируса.
3. Молнупиравир: Это рибонуклеозидное пролекарство, которое после метаболизма встраивается в вирусную РНК, вызывая ошибки при репликации. Это приводит к накоплению мутаций и делает вирус неспособным к дальнейшему размножению.
4. Нирматрелвир + ритонавир: Эта комбинация препаратов блокирует активность протеазы SARS-CoV-2, что предотвращает процесс сборки новых вирусных частиц. Ритонавир действует как бустер, замедляя метаболизм нирматрелвира и увеличивая его эффективность.
5. Гидроксихлорохин: Этот препарат ингибирует гликозилирование рецепторов хозяина и препятствует проникновению вируса в клетки. Он также обладает противовоспалительной активностью, что может помочь снизить воспалительные реакции при COVID-19.

Вот такие пироги. А ниже - источники и литература!

1. https://cyberleninka.ru/article/n/protivovirusnye-preparaty-ot-sozdaniya-do-nastoyaschego-vremeni
2. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9553026/
3. https://komvet.novreg.ru/tinybrowser/files/poleznaya_informaciya/materialy_vatkongressa/sovremennye_razrabotki/sil-nikov.pdf
4. "Клинико-эпидемиологическая эффективность противовирусного препарата Ингавирин®." Журнал Пульмонология (https://journal.pulmonology.ru/pulm/article/download/103/102)