Пролголимаб

Автор: Элина Добросоцкая

Администратор: Элина Добросоцкая

Фактчекер: Герман Киселев

Редактор: Алина Рассолова

Иллюстрации: Анастасия Казанцева

Верстальщик: Ксюша Кутчер

Что за зверь?

Пролголимаб (он же Фортека, в исследованиях известен как BCD-100) – человеческое моноклональное антитело (иммуноглобулин изотипа IgGl), специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2.

Оба названия препарата несут смысловую нагрузку. МНН  “Пролголимаб”  имеет составной характер:

ПР – первые две буквы от названия рецептора-мишени для препарата (рецептор запрограммированной гибели клеток-1, PD-1 receptor);

ОЛ – и ГО – в честь Ольги Владимировны Гончаровой, под руководством которой началась разработка препарата;

ЛИ – целевой инфикс, обязательный для использования по требованиям ВОЗ, обозначающий иммуномодулирующие функции препарата;

МАБ – суффикс, обязательный для использования по требованиям ВОЗ, обозначающий препарат на основе моноклональных антител. С торговым названием

“Фортека” все проще – оно отражает нацеленность на T-эффекторные клетки: FOR T-Effector Cells (для T-эффекторных клеток)

PD-1 – это белковый рецептор, называемый контрольной точкой иммунного ответа и ограничивающий активность Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки используют этот рецептор для маскировки и ускользания от Т-клеточного иммунного ответа. Пролголимаб осуществляет двойную блокаду сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или иммунных клетках, в результате чего активируются опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты и запускается противоопухолевый иммунитет.

Для чего же нам нужен ещё один ингибитор контрольных точек, если есть другие препараты, показавшие свою эффективность и безопасность во множестве исследований? Есть ли принципиальные отличия от этих препаратов и в чем они заключаются?

Пока у нас есть только предварительные небольшие доклинические данные, прямых сравнений в клинических исследованиях не было.

Как мы уже говорили, пролголимаб является IgG1 , в то время как ниволумаб и пембролизумаб представляют собой IgG4. Предполагается, что все препараты обладают схожим родством к PD-1, но у пембролизумаба и пролголимаба больше поверхность, обеспечивающая стабильное взаимодействие между PD-1 и PD-L1.

Помимо этого, дополнительным бонусом в молекуле пролголимаба является мутация LALA в Fc-фрагменте, которая должна минимизировать нежелательные эффекторные свойства антитела. Речь идет об антителозависимой клеточной цитотоксичности и антителозависимом клеточном фагоцитозе – из-за них часть лимфоцитов, необходимых для борьбы с опухолевыми клетками, уничтожается макрофагами.

Как выглядит?

Препарат выпускается в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий и представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Препарат разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (концентрация в приготовленном растворе должна составлять от 0,5 до 10 мг/мл).

Вводится в дозе 1 мг/кг при меланоме или 3 мг/кг при НМРЛ 1 раз в 2 недели (для удобства есть еще фиксированная доза 250 мг 1 раз в 3 недели для обоих показаний). Инфузия длится 60 минут. Если пациент хорошо перенес первое введение, в дальнейшем можно ускориться до 30 минут.

Где его можно увидеть?

Согласно инструкции, препарат зарегистрирован для лечения двух нозологий:

1. Нерезектабельная или метастатическая меланома (исследование II фазы BCD-100-2/MIRACULUM);
2. Метастатический немелкоклеточный рак легкого без мутаций EGFR и перестроек ALK (исследование III фазы BCD-100-3/DOMAJOR).

На сегодняшний день создана программа клинических исследований HARMONY, в которой продолжается изучение пролголимаба при других онкологических заболеваниях. Например, исследование II фазы CAESURA: пролголимаб+платиносодержащая ХТ+бевацизумаб при распространенном раке шейки матки (ждем результатов исследования III фазы).

Также есть небольшое исследование II фазы, в котором попоробовали применять пролголимаб в качестве неоадъюватной терапии у пациентов с местнораспространенным MSI/dMMR колоректальным раком.

*Также пролголимаб вместе с нурулимабом входит в состав комбинированного препарата Нурдати. Это довольно интересная молекула, но про нее мы сегодня говорить не будем.

Препарат не одобрен FDA и присутствует только в отечественных рекомендациях по лечению меланомы и НМКРЛ.

Чем опасен?

К сожалению, иммуноопосредованное поражение во время проведения иммунотерапии может затронуть любые органы и системы, и предсказать, где именно возникнет проблема у конкретного пациента, практически невозможно. Общие механизмы возникновения и одинаковый подход к лечению таких пациентов позволили создать единые рекомендации с довольно универсальными алгоритмами.

О специфических нежелательных явлениях пролголимаба мы можем судить на основании исследований II/III фазы BCD-100-2/MIRACULUM, где пациенты чаще всего (≥1/10 случаев) страдали от анемии, лимфопении, гипер- и гипотиреоза.

Часто (≥1/100, <1/10 случаев) можно столкнуться с другими изменениями лабораторных показателей (нейтропения, лимфоцитоз, моноцитоз, нейтрофилия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, эозинофилия, гипергликемия, повышение уровня ЩФ, амилазы, АЛТ и АСТ, ТТГ, ЛДГ, билирубина, мочевины ГГТ и фибриногена, сокращения АЧТВ, протеинурия). Могут возникнуть проблемы с дыхательной системой (пневмония, пневмонит, кашель), кожей (сыпь, зуд, витилиго, эритема), головная боль, гипертензия, тахикардия, диарея, тошнота, астения и повышение температуры тела.

Другие побочные эффекты возникают значительно реже.

До начала лечения важно обратить внимание на такие детали анамнеза, как:

• почечная и печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (препарат не исследовался в данной популяции пациентов);
• иммуноопосредованные заболевания, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу (иммунодефициты, ревматологические аутоиммунные заболевания, аллергические реакции);
• патологии эндокринной системы (прежде всего касающиеся щитовидной железы и сахарного диабета, несахарного мочеизнурения и надпочечниковой недостаточности);
• сопутствующая патологии ЖКТ (колиты, болезнь Крона, вирусные гепатиты, цирроз печени, болезнь Жильбера);
• перенесенные инфекции и распространенные грибковые и паразитарные заболеваний кожи и слизистых оболочек;
• кожные заболевания (псориаз, экзема, атопический дерматит, себорейный дерматит, аллергические реакции по типу крапивницы, наличие синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза в анамнезе);
• патологии со стороны органов дыхания (травмы органов грудной клетки, оперативные вмешательства, перенесенные пневмонии, плевриты, идиопатический фиброз легких, туберкулез легких, терапия блеомицином или блеомицетином в анамнезе).

Особо тщательно стоит расспросить пациента о всей сопутствующей терапии (ГКС, иммунодепрессанты).

С кем не дружит этот зверь?

Логично, что следует избегать применения системных глюкокортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии препаратом с учётом их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность.

Если пациент нуждается в лечении этими препаратами, необходимо провести такое лечение до начала иммунотерапии.

Поскольку пролголимаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, других метаболических лекарственных взаимодействий мы не ожидаем.

Когда нужно прекратить общение?

Поводом для отмены препарата без дальнейшего возобновления терапии являются:

• 2-4 степени тяжести пневмонита, рецидивирующий пневмонит 2 степени тяжести;
• 4 степень тяжести диареи или колита;
• увеличение активности ACT или АЛТ>3 степени (>5 раз выше ВГН) или концентрации общего билирубина (>3 раз выше ВГН);
• у пациентов с метастазами в печень, которые начали лечение с умеренной (2) степенью повышения АЛТ или ACT, если повышение АЛТ или ACT > 50% относительно исходных значений сохраняется более 1 недели;
• ≥3 степень тяжести повышения уровня креатинина (креатинин сыворотки >3 раз превышает ВГН);
• гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит 4 степени тяжести;
• недостаточность коры надпочечников 3-4 степени тяжести;
• сахарный диабет с гипергликемией 4 степени тяжести (уровень глюкозы >250 мг/дл или >13,9 ммоль/л) или с кетоацидозом;
• сыпь 4 степени тяжести или беда в виде подтвержденного синдрома Стивенса-Джонса/токсического эпидермального некролиза;
• инфузионные реакции 3-4 степени тяжести;
• иммуно-ассоциированный энцефалит;
• миокардит 3 степени тяжести;

… а также абсолютно все нежелательные явления 4 степени тяжести, повторяющаяся 3-я степень тяжести, или 2 степень тяжести при сохранении реакций несмотря на приостановку лечения, или при невозможности снизить суточную дозу глюкокортикостероидов до эквивалентной 10 мг преднизолона.

Насколько драгоценен этот зверь?

• Согласно Государственному реестру лекарственных средств, предельная цена препарата без НДС за флакон 5 мл (20 мг/мл) составляет около 149762 руб.
• Оригинальный препарат под торговым названием Фортека производится компанией BIOCAD, дженериков на сегодняшний день нет.

Что еще почитать/посмотреть:

• Пролголимаб - первый отечественный PD-1 ингибитор. Настоящее и будущее
• Первые результаты и перспективы применения пролголимаба в реальной клинической практике
• Представление результатов клинического исследования DOMAJOR
• Рекомендации RUSSCO по иммуноопосредованным НЯ