Происхождение и когнитивные способности, часть 2

Регрессионный анализ

Наше основное внимание уделяется тому, предсказывает ли генетическое происхождение когнитивные способности. Обоснование анализа было подробно объяснено Kirkegaard et al. [24]. Чтобы определить, так ли это, мы построили серию регрессионных моделей. Эти модели были применены к афроамериканской и комбинированной афро-европейско-американской выборке, а также к группе афро-европейцев и афро-американцев двух рас. Ограничение первого анализа афроамериканцами SIRE приближается к методологии, использованной Scarr et al. [ 52]. В нашем первоначальном анализе в качестве независимой переменной использовалось европейское происхождение (EUR). Затем мы добавили цвет кожи для проверки дискриминаций (например, колоризма) и других гипотез, основанных на внешнем виде. Наконец, мы добавили СЭС, чтобы оценить влияние семейных факторов окружающей среды на наблюдаемый разрыв, снова отметив, что эти меры генетически ошибочны.

Чтобы получить результаты, которые можно было бы легко сравнивать между группами и исследованиями, мы стандартизируем все значения, кроме европейского происхождения, а затем сообщаем нестандартные бета-коэффициенты. Это оставляет нестандартной только происхождение. Это позволяет интерпретировать коэффициент бета для происхождения как изменение стандартного отклонения когнитивных способностей при изменении 100% европейского происхождения. Следуя Kirkegaard et al. [24], мы не приводим стандартизованные бета-версии (за исключением таблицы 5 для иллюстрации), потому что в контексте влияния происхождения на результаты их трудно сравнивать по группам. Эта трудность возникает из-за того, что группы существенно различаются по своей изменчивости по происхождению и по его воздействию. Таким образом, изменение одного стандартного отклонения происхождения от одной группы имеет существенно другое значение, чем то же самое от другой группы.

В моделях, которые включали только монорасовых афро-американцев, мы обнаружили, что европейское происхождение всегда сильно и существенно связано с когнитивными способностями. Цвет кожи (оцениваемый генетически с помощью высокоточного предиктора [79, 93] был связан с когнитивными способностями (Модель 1b, Таблица 5), но не вносил значительного дополнительного вклада, когда родословная также была в модели (Модель 2, Таблица 5). Результаты все еще могут быть связаны с фенотипической ошибкой других переменных внешнего вида. Чтобы проверить эту возможность, мы подобрали несколько моделей, включая кожу, волосы и цвет глаз. Мы обнаружили, что ни одна из этих особенностей сама по себе не оказала значительного влияния, за исключением карих глаз, который положительно связан с когнитивными способностями, но с большой стандартной ошибкой. Последняя монорасовая афроамериканская модель (модель 3, таблица 5) включала СЭС, который оказывал значительное влияние на когнитивные способности. Однако так называемая ошибка социолога [2 , 5] может сыграть здесь роль. То есть контроль родительского СЭС также контролирует генетические эффекты на СЭС, которые могут быть общими с когнитивными способностями.

В качестве альтернативы модели, в которой представлены только монорасовые афро-американцы, мы затем включили как лиц, идентифицировавших себя как монорасовых афро-американцев, так и двухрасовых афро-европейцев-американцев. Это эквивалентно «широко определенной» афроамериканской группе, используемой Kirkegaard et al. [24]. Эти результаты показаны в Таблице 6. В Модели 2, с самоидентифицируемой европейско-американской расой (которая в данном случае указывает на двухрасовый статус) в качестве ковариаты, бета для европейского происхождения (B EUR = 0,85; n = 2407) была сопоставимой, хотя и немного выше, чем для монорасовой выборки афроамериканцев (B EUR = 0,78; n = 2179).

Сравнивая Модель 2 и Модель 3b, двухрасовый статус имел значительный эффект независимо от европейского происхождения. Это может быть связано с избирательными моделями самоидентификации, когда решение сообщить, что человек является американцем европейского происхождения, независимо от его генетического происхождения, связано с более высокими когнитивными способностями. Похоже, что это было так, о чем свидетельствует рисунок 3, который показывает взаимосвязь между европейским происхождением и когнитивными способностями. Пребывание выше линии регрессии было связано с большей вероятностью двухрасовой афро-европейской самоидентификации независимо от фактического происхождения. В любом случае, в отличие от самооценки европейско-американской расы, цвет кожи не имел значительной прогностической достоверности независимо от европейского происхождения. Сравнение между моделью 3a и моделью 3b показывает, что включение родословной уменьшило эффект цвета с очень значимого до незначимого ( цвет B = -0,25 в 3a и цвет B = -0,06 в 3b, n= 1,690). Как и в моделях для монорасовых AA, включение родительской СЭС уменьшило, но не устранило влияние европейского происхождения (Модель 4).

В следующем наборе моделей использовалась вся выборка африканских, европейских и двурасовых американцев афро-европейского происхождения. Эти результаты представлены в таблице 7. Первая модель показала существенное влияние европейского происхождения на когнитивные способности. Следующая модель обнаружила то же самое, но также оказала существенный эффект на самоидентификацию европейцев-американцев SIRE (но не афро-американцев SIRE). Таким образом, существовала некоторая инкрементная достоверность, связанная с самоидентификацией как европейский американец, и этого не происходило с самоидентификацией как афроамериканец. Следующая модель включала в себя внешний вид в виде цвета кожи. Как и в случае выборки только афроамериканцев и комбинированной выборки афро-европейцев и афроамериканцев с представителями разных рас, эта переменная не оказала значительного влияния на когнитивные способности в полной выборке с включенным происхождением (модель 3b). Наша последняя модель включала СЭС. Включение СЭС снизило эффект европейско-американского SIRE, хотя он по-прежнему оставался значительным. Тем не менее, в этой модели европейское происхождение было доминирующим фактором, определяющим когнитивные способности. Влияние СЭС на когнитивные способности было по существу таким же в полной выборке, как и в монорасовой афроамериканской модели. Тот факт, что эффект SIRE европейско-американского происхождения ослабевает с включением СЭС, возможно, примечателен, поскольку это может означать, что избирательная самоидентификация как европейско-американец частично обусловлена социальными процессами. Однако здесь ясно, что самоидентификация и другие идентифицируемые физические характеристики гораздо менее важны как детерминанты когнитивных способностей, чем генетическое происхождение.

В совокупности европейское происхождение неизменно положительно связано с когнитивными способностями во всех моделях. СЭС был так же связан с когнитивными способностями. Европейско-американский SIRE также имел значительный эффект независимо от генетического происхождения, указывая на то, что различия не были полностью объяснены происхождением. Цвет кожи не был существенно связан с когнитивными способностями ни в одной из наших моделей, которые включали генетическое происхождение. Однако это было связано с когнитивными способностями в моделях, не включая происхождение, как было обнаружено в предыдущих исследованиях [17, 94, 95, 96 ] (обзор более ранних исследований см. [1]).

Недавние иммигранты из Африки в выборке могли повлиять на баллы, представленные здесь, поскольку мигранты могли быть отобраны по когнитивным способностям, когда они эмигрировали из своих стран. Таким образом, мы провели тест на устойчивость, повторно запустив анализ, исключив людей с европейским происхождением не более одного процента. Это исключение существенно не повлияло на результаты. Таким образом, смешение из-за миграции, вероятно, не повлияло на наши выводы.

Полигенные оценки когнитивных способностей и образования (eduPGS)

Мы исследовали валидность четырех когнитивных способностей и связанных с образованием PGS, о которых сообщили Lee et al. [84]. EduPGS были получены из европейских популяций. Во-первых, мы использовали eduPGS на основе всех обученных вариантов без когорты 23andme (n = 7 762 369 вариантов, перекрывающихся в текущем наборе данных). Цель состояла в том, чтобы создать предиктор с хорошей достоверностью в пределах исследуемой популяции (в данном случае европейской), но с очень высоким смещением распада LD и, следовательно, с низкой межэтнической достоверностью. Во-вторых, мы использовали MTAG eduPGS с 10 тыс. вариантов (n = 8442 перекрывающихся варианта), чтобы построить предиктор с хорошей достоверностью в пределах обнаруженной популяции и уменьшенным смещением распада LD. В-третьих, мы использовали SNP отведений MTAG eduPGS (n = 1558 перекрывающихся вариантов), чтобы увидеть, можем ли мы снизить систематическую ошибку распада LD и повысить межэтническую валидность при сохранении валидности популяции в пределах исследования. И наконец мы использовали предположительно причинные варианты (N = 111 перекрывающихся вариантов в нашем наборе данных), чтобы построить eduPGS с минимальным смещением распада LD, но с низкой достоверностью популяции. В какой-то момент скрининг SNP на основе Значения p может привести к более низкой валидности как в исследуемой популяции, так и в популяциях других этнических групп, несмотря на относительно высокую межэтническую валидность [90]. Цель состоит в том, чтобы идентифицировать PGS, которые имеют как высокую популяцию в пределах открытия, так и межэтническую валидность.

Корреляции с g показаны в Таблице 8 с результатами для американцев европейского происхождения над диагональю и результатами для (монорасовых) афроамериканцев ниже. Поскольку PNC не зависит от образцов, проанализированных Lee et al. [84], результаты для американцев европейского происхождения представляют собой независимое повторение результатов, опубликованных Lee et al. [84]. Это может быть интересно для некоторых, потому что наша зависимая переменная была хорошей мерой g.

Из PGS MTAG_10k PGS имел самую высокую достоверность как в европейско-американских, так и в афроамериканских выборках, хотя достоверность для афроамериканцев была снижена на 51%. Результаты для SNP отведений MTAG_10k и MTAG eduPGS сильно коррелировали друг с другом (r> 0,80) как в африканской, так и в европейско-американской выборке. Эти eduPGS также имели похожие отношения с когнитивными способностями.

Как и ожидалось, GWAS eduPGS имел высокую достоверность в пределах исходной популяции, но низкую межэтническую достоверность. В то время как достоверность в афроамериканской выборке была значимой, достоверность составила всего 0,044/0,225 = 20% от таковой в европейско-американской выборке. Эта низкая трансэтническая достоверность произошла из-за того, что 7 762 369 вариантов в сочетании с высоким распадом LD производили значительный шум. Из-за того, что он основан только на 111 перекрывающихся вариантах, предположительно причинный eduPGS имел низкую валидность в обоих образцах, но имел самую высокую относительную межэтническую валидность: 0,031 / 0,058 = 54%.

В соответствии с теорией [90], eduPGS с наивысшей достоверностью как в афро-, так и в европейско-американской выборке был MTAG_EA_10K (r = 0,112 и r = 0,227, соответственно). Таким образом, в следующих анализах мы ограничились рассмотрением этих оценок. Сохраняя некоторую валидность в выборке афроамериканцев, MTAG_10k eduPGS продемонстрировал предвзятость прогнозов. Действительно, тест Фишера от r до z показал, что различия в корреляциях для афроамериканцев и американцев европейского происхождения были очень значительными (z = -4,6, p <0,01). Это различие показано на Рисунке 4 , на котором показан график регрессии для eduPGS и g для европейцев (красный) и афроамериканцев (синий).

Наклон линии регрессии и точки пересечения для афроамериканской выборки ниже. Как Занетти и Уил [86] обратили внимание, что различия в предсказуемости SNP могут быть из-за (1) отсутствия статистической мощности, (2) различий в частоте аллелей, (3) неравновесия по сцеплению, или (4) различий в размерах/направлениях истинных причинных вариантов. Эти авторы предполагают, что последнее объяснение, как правило, не нужно. Тем не менее, сочетание этих факторов может привести к смещению PGS в пользу европейцев (или африканцев). Существует ряд возможных причин возникновения такой предвзятости. Например, представьте себе случай более поздних полиморфизмов. Эти более поздние полиморфизмы, вероятно, будут чаще встречаться в исследуемой популяции. Если недавний отбор отдавал предпочтение вариантам, способствующим IQ, и очищенным вариантам, снижающим IQ, более поздние полиморфизмы будут способствовать развитию IQ, что приведет к смещению в пользу исследуемой популяции. Есть некоторые свидетельства увеличения PGS с течением времени [97]. Конечно, было бы наоборот, если бы недавний отбор не благоприятствовал аллелям с высоким IQ. Однако, учитывая, что большинство мутаций вредны [98], если PGS содержат большое количество недавних вариантов, вероятно, что они будут предвзято относиться к популяции, которую они обнаружили. Что касается фенотипов болезни, Kim, Patel, Teng, Berens и Lachance [99] показали, как может функционировать эта систематическая ошибка, и обнаружили, что корректировка различий производных и предковых полиморфизмов может улучшить трансрасовую прогностическую способность PGS. В дополнительном анализе, проведенного в ответ на точку зрения рецензента, мы не нашли доказательств существенного (или даже статистически значимого) эффекта полиморфизма молодых и старых. Таким образом, озабоченность по поводу систематической ошибки из-за возраста полиморфизма (например, [99]) не кажется проблемой в данном случае, и поэтому мы не создавали PGS с поправкой на полиморфизм по возрасту.

В таблице 9 показаны средние значения и стандартные отклонения eduPGS для африканцев, афро-европейцев двух рас и американцев европейского происхождения. Разница eduPGS велика d=1,89 и больше, чем фенотипический разрыв в g. Этого можно было бы ожидать, даже если бы PGS были беспристрастными, учитывая несовершенную взаимосвязь между PGS и g. Помимо этого и возможного смещения в PGS, другая возможность состоит в том, что различия PGS между группами в основном заключаются в общих вариантах, в то время как различия между людьми внутри групп находятся как в общих вариантах, так и в редких вариантах, которые возникли недавно в результате мутаций и которые находятся в процессе мутации - баланс выбора. При таком сценарии PGS, который индексировал в основном общие варианты между популяциями, будет проявляться как уменьшение фенотипических различий, даже при условии постоянной достоверности.

Связь между eduPGS (MTAG_10k) и g в выборке афроамериканцев, в принципе, может быть результатом смешения с факторами окружающей среды. Это могло быть косвенным эффектом связи между g и европейским происхождением или, альтернативно, цветом кожи. С другой стороны, варианты в eduPGS могут быть «генами палочек для еды» [100], которые имеют статистический, но не причинный эффект. Если бы eduPGS просто индексировал европейское происхождение, можно было бы ожидать, что GWAS eduPGS (который основан на более чем 7 миллионах дополнительных вариантов) обнаружит такую же высокую связь, как та, которую мы обнаружили с MTAG_EA_10k eduPGS. Это связано с тем, что GWAS_eduPGS с его большим количеством вариантов, вероятно, будет лучшим показателем происхождения. Похоже, что это не так. Тем не менее, для дальнейшего изучения этой возможности мы запустили регрессионные модели с европейским происхождением (Модель 1b) и цветовой шкалой (Модель 2b) для монорасовых афроамериканцев и комбинированных африканских, европейских и двухрасовых афро-европейско-американских выборок. Результаты представлены в Таблице 10 и Таблице 11 соответственно.

Корректировка на европейское происхождение не снижает валидность eduPGS в афроамериканской выборке (Таблица 10; Модель 1b), как и контроль цвета кожи. Фактически, достоверность здесь немного возрастает по сравнению с тем, что обнаруживается среди американцев европейского происхождения. В таблице 12 показаны результаты регрессии для американцев европейского происхождения (модель 2). Сравнение монорасовой афро-американской бета-версии SIRE (модель 1b, таблица 10 ) с европейско-американской бета-версией (модель 2, таблица 12 ) дает афроамериканскую достоверность 52% от размера европейско-американской достоверности.

Если мы возьмем бета 0,124 в выборке только для AA (модель 1b, таблица 10 ) в качестве оценки несмещенного LD-эффекта eduPGS на g, разница в g-баллах из-за eduPGS будет 0,124 × 1,89 (т.е. d Коэна для разницы между афро-/европейско-американскими eduPGS) = 0,23. Это означает, что 20–25% разницы в g можно объяснить известными в настоящее время PGS, связанными с когнитивными способностями и образованием.

Высказывались опасения, что eduPGS, вычисленный Lee et al. [84] может быть предвзятым против неевропейцев из-за включения популяционных вариантов [101] (более общее обсуждение см. В [99]). Эти специфические для популяции варианты будут иметь очень низкую частоту в неевропейских популяциях. Следуя предложению Пиффера [101] для проверки устойчивости мы вычислили MTAG eduPGS, исключив варианты с MAF <0,01 (оставляя 7636 перекрывающихся вариантов) и <0,05 (оставляя 7172 перекрывающихся варианта) среди африканских линий. Контрольные образцы 1000 геномов были использованы для определения африканского MAF. Это исключение не оказало существенного влияния на валидность eduPGS в отношении g ни для африканцев, ни для американцев европейского происхождения. Для монорасовых афроамериканцев SIRE r MAF ≥ 0,01 = 0,112 и r MAF ≥ 0,05 = 0,114.

Теория предсказывает, что при отсутствии уравновешивающих противоречий варианты, которые демонстрируют согласованные, а не противоречащие друг другу эффекты для расовых групп, будут проявлять большую валидность в популяциях, не являющихся частью исследования (Пиффер, личное сообщение, 3 февраля 2019 г .; [90]). Это связано с тем, что варианты, которые демонстрируют трансрасовые конкордантные эффекты, с большей вероятностью являются причинными, а также потому, что причинные варианты, в отличие от вариантов LD с причинными, с большей вероятностью обладают трансэтнической предсказуемостью [89, 102]. Эти прогнозы подтверждаются в этом примере. Среди американцев европейского происхождения предсказуемость конкордантного MTAG_10k eduPGS была выше (r конкордантное = 0,223 против r дискордантности = 0,145), а среди афроамериканцев это было даже больше (r конкордантное = 0,223 и r дискордантное = -0,128). Точно так же, когда мы сгруппировали варианты по значению p для взаимодействия между расой и влияния на g (более высокие значения p означают меньшее несоответствие в действии), среди афро-американцев варианты с более высокими значениями p были значительно более предсказуемыми для g ( r high_P = 0,141 по сравнению с r low_P= 0,035), в то время как среди американцев европейского происхождения этого не было ( r high_P = 0,265 против r low_P = 0,263). Перекрестная проверка подтвердила, что конкордантный PGS имел более высокую прогностическую достоверность среди неисследованной популяции. Тем не менее, согласованная подгруппа PGS, по-видимому, не имела более высокой предсказуемости на основе перекрестной проверки, чем комбинированный набор. Идентичная валидность для согласованного PGS не может быть подтверждена при перекрестной проверке. Таким образом, мы не используем эти дезагрегированные PGS в дальнейшем анализе.

Анализ пути (Path analysis)

Наконец, мы изобразим наши результаты в виде модели пути. Как видно на рисунке 4, существуют существенные различия в межэтнической валидности eduPGS. Поэтому мы ограничили наш анализ пути монорасовыми афроамериканцами. Модель была запущена с пакетом lavaan R с отсутствующими данными, обработанными с помощью удаления по списку. Результаты показаны на Рисунке 5. Мы оставляем европейское происхождение нестандартным, как и в предыдущих анализах, в то время как другие переменные были стандартизированы. Таким образом, общий эффект европейского происхождения на когнитивные способности рассчитывается как (1) нестандартизированный коэффициент пути между европейским происхождением и когнитивными способностями (B = 0,512) плюс (2) нестандартный путь между европейским происхождением и цветом, умноженный на стандартизованный коэффициент пути между цвет и когнитивные способности (-2,209 × -0,066 = 0,146) плюс (3) нестандартный путь между европейским происхождением и eduPGS, умноженный на стандартизованный коэффициент пути между eduPGS и когнитивными способностями (2,515 × 0,131 = 0,329).

В таблице 13 показаны оценки для различных путей. Из таблицы видно, что в то время как европейское происхождение и eduPGS оказали значительное влияние, цвет - нет (хотя он имел тенденцию к значимости, p = 0,12). Кроме того, ковариация между цветом и eduPGS не была значительной. Связь между европейским происхождением и g в большей степени опосредована связанной с познанием eduPGS, чем оценками цвета. В приложение включен анализ влияния цвета в парах братьев и сестер, но результаты являются весьма предварительными из-за отсутствия статистической мощности и неподтвержденной достоверности нашего измерения цвета.

Гипотеза Спирмена – Дженсена

Гипотеза Спирмена утверждает, что расовые различия в когнитивных способностях в значительной степени являются результатом различий в g. Эта теория предсказывает сильную положительную корреляцию между субтестовыми нагрузками g и вектором групповых различий. Мы проверяем эту теорию, используя метод коррелированных векторов Дженсена (MCV; [2]), исследуя корреляцию между вектором нагрузок g, вектором наследуемости субтестов и четырьмя векторами групповых различий. Вектор нагрузок g - это g нагрузки для 10 субтестов, которые оказались MI для афроамериканцев и американцев европейского происхождения. Вектор наследственности представляет собой среднее значение афро- и европейско-американской наследственности, о котором сообщают Mollon et al. [65]. Векторы групповых различий: (1) корреляция с европейским происхождением (для объединенной выборки), (2) корреляция с MTAG 10K eduPGS для европейско-американской выборки, (3) корреляция с MTAG 10k eduPGS для монорасовых Афро-американская выборка и (4) средние групповые различия между афро-американцами и европейцами. Эти результаты показаны в таблице 14 .

Гипотеза Спирмена убедительно подтверждается нашими данными. Существует не только большой эффект Дженсена на европейское происхождение, но и такой же большой эффект Дженсена для корреляций субтестов с MTAG eduPGS. Корреляции с наследуемостью также положительны, хотя они были оценены на основе небольших выборок (что касается генетики поведения), и, таким образом, эта векторная корреляция смещена в сторону уменьшения. Если включить оставшиеся 5 подтестов, корреляции будут примерно одинаковой величины.

Оценка инвариантности меры по отношению к родословной

Первоначально мы подтвердили, что MI имел место между самоидентифицированными американцами афро- и европейского происхождения. Однако с помощью LSEM также можно проверить, выполняется ли MI относительно генетического происхождения (см. [103]). Обнаружение MI по всему диапазону примесей исключило бы многие специфические для группы факторы, которые обычно предлагаются для объяснения потенциальной способности к примеси или других взаимосвязей между примесью и результатом.

Мы подбираем LSEM для полной выборки афро- и европейско-американских (n = 7399), используя 21 точку фокусировки (т.е. 5% приращения предков в диапазоне от 0% до 100%). От 0% до 100% европейского происхождения отклонений от MI не было. В то время как средние уровни g и сложных рассуждений линейно увеличивались, средние уровни эпизодической памяти и исполнительных функций линейно снижались. ИМ представляется приемлемым для всего диапазона предков, а также связь между скрытыми способностями и генетическим происхождением согласуется с гипотезой Спирмена.

Мы дополнительно оснастили LSEM СЭС. Когда стандартизованный СЭС моделировался от наименьшего до наибольшего значения, он показал инвариантность измерений, но не смог учесть различия в скрытых средних между расовыми группами, несмотря на то, что имел аналогичный, хотя и меньший, эффект по сравнению с европейской примесью при моделировании как фоновая переменная в модели MGCFA. Важные выводы из результатов LSEM заключаются в том, что MI в отношении как СЭС, так и примеси является приемлемым, примесь может полностью учесть групповые средние различия в латентных способностях, в то время как наша нынешняя оценка СЭС не может, и, поскольку MI подразумевает, что различия между группами по тестам происходят только из-за различий в средних значениях и отклонениях, это, по-видимому, относится к примеси и расе в целом.

ПРОДОЛЖЕНИЕ