Поддерживающая иммуносупрессивная терапия при трансплантации печени, основные моменты

Малиновская Юлия Олеговна, гепатолог центра трансплантации

Иммуносупрессивная терапия после пересадки печени необходима для профилактики и лечения отторжения трансплантата. Целью подбора иммуносупрессии является баланс между предотвращением отторжения с одной стороны и минимизацией риска инфекций и остальных побочных эффектов - с другой.

Иммунодепрессанты, используемые при трансплантации печени это:

ингибиторы кальциневрина: такролимус, циклоспорин
микофенолаты: микофенолата мофетил и микофеноловая кислота
глюкокортикостероиды: метилпреднизолон и преднизолон
ингибиторы mTOR: эверолимус и сиролимус
антиметаболит азатиоприн

Основным иммунодепрессантом является такролимус (редко циклоспорин). К нему при необходимости добавляются другие иммунодепрессанты. Иммуносупрессивная терапия может состоять как из 3 компонентов: такролимус, микофенолаты, ГКС, так и из двух или представлять собой монотерапию такролимусом (см. рисунок) [1].

Чем больше компонентов, чем выше целевой диапазон концентраций такролимуса, чем больше продолжительность применения препаратов - тем иммуносупрессия мощнее. Три компонента позволяют добиться достаточного уровня иммуносупрессии при низких рисках нежелательных явлений каждого из них.

При трансплантации именно печени, в отличие от трансплантации других органов, иммуносупрессивная терапия наиболее разнообразна. Это возможно, благодаря уникальной иммунологической физиологии печени [2], которая обеспечивает возможность переживать и купировать иммунную агрессию. Поэтому не все реципиенты печени нуждаются в трехкомпонентной иммуносупрессии, в отличие от реципиентов почки, сердца или легких. Иммуносупрессивная терапия назначается исходя из баланса рисков: иммунологических (риск отторжения или аутоиммунного заболевания после трансплантации) с одной стороны и рисков нежелательных явлений или осложнений (инфекционных, онкологических, сердечно-сосудистых, токсических побочных явлений иммунодепрессантов) с другой (см. рисунок). Если же иммунологических факторов риска нет, то возможно назначение одного или двух препаратов, отмена компонентов, низкие концентрации такролимуса. Так, молодой пациентке с аутоиммунным гепатитом показана трехкомпонентная терапия, а 60-летнему пациенту, оперированному по поводу ГЦР - монотерапия такролимусом.

Иммуносупрессивная терапия не назначается в постоянной дозе и составе навсегда, она может уменьшаться с увеличением срока после трансплантации, при развитии нежелательных явлений или осложнений операции, усиливаться при развитии отторжения, одни компоненты могут заменяться на другие.

Иммуносупрессия (даже минимальная) чревата подавлением не только противоинфекционного, но и противоопухолевого иммунитета, а также развитием состояний, приводящих к сердечно-сосудистым осложнениям: атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая болезнь почек. Поэтому на ранних сроках обязательным является инфекционный скрининг и профилактика, а на отдаленных: онкоскрининг и профилактика сердечно-сосудистых событий [3 ,4].

Такролимус

Ингибирует кальциневрин, который является кальций-зависимой фосфатазой, необходимой для активации Т-клеток. Блокируя этот фермент, такролимус ингибирует продукцию цитокинов, особенно интерлейкина-2 и пролиферацию Т-клеток.

Применяется перорально. Препарат с узким терапевтическим диапазоном, доза подбирается в зависимости от целевой концентрации, которая может составлять от 3 до 15 нг/мл на разных сроках и при разных факторах риска. На биодоступность препарата существенно влияет съеденная пища, поэтому рекомендуется прием в одно и то же время за 2 часа до еды.

Такролимус является мощным иммунодепрессантом. Пациенты, принимающие такролимус должен находится под тщательным наблюдением. Наиболее частые нежелательные явления применения препарата включают нефротоксичность, как острую, так и хроническую, артериальную гипертензию, гипергликемию, гиперкалиемию, нейротоксичность. При риске или развитии НЯ могут быть использованы более низкие дозы такролимуса. Если это сопряжено с существенным риском отторжения, назначается комбинированная терапия с использованием других иммунодепрессантов.

Такролимус является субстратом изоэнзима CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно меняться при применении совместно с препаратами, метаболизирующимися этой системой. Необходим контроль концентрации в начале и в конце применения индукторов и ингибиторов цитохрома P450.

Другой ингибитор кальциневрина циклоспорин применяется редко при трансплантации печени, также имеет узкий терапевтический диапазон и требует тех же подходов к наблюдению. В спектре нежелательных явлений циклоспорина меньше частота развития сахарного диабета, а дислипидемии - выше.

Преднизолон (метилпреднизолон)

Синтетический глюкокортикоид, который действует путем связывания с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами. Это приводит к активации нескольких генов, участвующих в купировании воспаления. Действует путем снижения продукции цитокинов и хемокинов, ингибирования активации лейкоцитов и снижения функции антигенпрезентирующих клеток. Применяется внутривенно (в качестве индукционной терапии и в первые несколько суток после трансплантации) затем per os. Обычно в раннем пострансплантационном периоде назначается 24-30 мг перорального метилпреднизолона с последующим постепенным снижением дозы до 1 таблетки или полной отменой.

Побочные эффекты преднизолона у реципиентов печени могут включать артериальную гипертензию, гипергликемию, остеопороз, катаракту, кушингоидные изменения и мышечную слабость. Применение преднизолона у реципиентов с гипертонической болезнью, сахарным диабетом или тяжелым остеопорозом должно сопровождаться тщательным контролем и лечением этих состояний.

Микофенолаты

Механизм действия микофенолатов включает ингибирование синтеза пуринов, что приводит к снижению пролиферации лимфоцитов и, таким образом, снижению иммунного ответа. Микофенолата мофетил является ее предшественником.

Микофенолаты применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами в виде капсул внутрь 2 раза в сутки. В раннем послеоперационном периоде микофенолата мофетил обычно назначают в полной дозе 2000 мг в сутки, что соответствует 1440 мг микофеноловой кислоты, в дальнейшем дозу уменьшают в 2 раза.

Могут вызывать нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота и диарея. Также негативно влияют на гемопоэз, что, особенно при имеющемся гиперспленизме, может приводить к панцитопении.

Эверолимус

Является мишенью ингибитора рапамицина (mTOR) у млекопитающих, который блокирует активацию Т- и В-клеток, предотвращая их пролиферацию и выработку цитокинов.

Эверолимус используется в сочетании такролимусом, позволяя поддерживать меньшие концентрации такролимуса с достижением необходимого уровня общей иммуносупрессии.

Эверолимус имеет узкий терапевтический индекс, поэтому его дозу регулируют в зависимости от концентрации. Метаболизируется с участием цитохрома P450, следовательно часто взаимодействует с другими лекарственными препаратами.

Побочные эффекты эверолимуса включают гиперхолестеринемию, гипергликемию, анемию.

Азатиоприн

Иммунодепрессант, который используется при различных видах трансплантации органов уже более 50 лет. При трансплантации печени используется в сочетании с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами .

Азатиоприн является аналогом пурина, который в организме превращается в 6-меркаптопурин (6-МП). Затем 6-МП метаболизируется в активные метаболиты, ингибирующие синтез ДНК, РНК и белков, необходимых для пролиферации Т- и В-клеток.

При трансплантации печени азатиоприн назначается в двух ситуациях: рецидив аутоиммунного гепатита в пересаженной печени и взамен микофенолатов при планировании беременности.

Азатиоприн может взаимодействовать с другими препаратами, особенно с аллопуринолом и ингибиторами ксантиноксидазы, что может привести к повышению уровня активных метаболитов в крови, вызывая побочные эффекты.

Наиболее распространенные побочные эффекты азатиоприна включают желудочно-кишечные расстройства, миелосупрессию и гепатотоксичность.

Таким образом, при трансплантации печени может применяться монотерапия такролимусом, либо такролимус в сочетании с одними или двумя другими иммунодепрессантами. Для пациентов с высоким иммунологическим риском оправдано применение тройной схемы: такролимус, метилпреднизолон, микофенолаты, для пациентов с низкии иммунологическим риском, почечной дисфункцией, гепатоцеллюлярным раком - монотерапия такролимусом или такролимус с низкими концентрациями в сочетании с эверолимусом. Иммуносупрессивная терапия требует пожизненного наблюдения пациента с контролем концентрации иммунодепрессантов, доз, функции печени, почек и скринингом развития нежелательных явлений.

Neuberger JM, et al. Practical Recommendations for Long-term Management of Modifiable Risks in Kidney and Liver Transplant Recipients: A Guidance Report and Clinical Checklist by the Consensus on Managing Modifiable Risk in Transplantation (COMMIT) Group. Transplantation. doi: 10.1097/TP.0000000000001651
Demetris AJ et al. Functional Immune Anatomy of the Liver-As an Allograft. Am J Transplant. 2016 doi: 10.1111/ajt.13749
EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation. J Hepatol. 2016 doi: 10.1016/j.jhep.2015.10.006.
Lucey MR et al. Long-term management of the successful adult liver transplant: 2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Liver Transpl. 2013 doi: 10.1002/lt.23566

Юлия Малиновская, специально для GC