Почему все не так просто в лечении рака молочной железы, часть 1

Автор: Григорий Чиж, автор канала "Очерки фундаментальной онкологии"
Верстальщик: Альбина Загидуллина
Редактор: Наталья Усолова, Андрей Исаев-Апостолов

Сложно представить себе область в онкологии, где ежегодно публиковалось бы больше исследований и их апдейтов, чем в отношении рака молочной железы. По мере появления всё новых данных и исследований, мы получаем все больше и больше информации о том, как (в идеале) должен выглядеть сценарий лечения пациентки в конкретной клинической ситуации. Однако сколько бы ни вышло исследований, есть ряд спорных, противоречивых и неоднозначных моментов в лечении данной нозологии, и с увеличением массива данных менее неоднозначными эти моменты не становятся. Местами наоборот – вопросов только прибавляется.

Я решил собрать наиболее актуальные, сложные и противоречивые проблемы в лечении рака молочной железы, с которыми вы можете столкнуться в ходе своего обучения и своей работы, и постарался продемонстрировать эти проблемы с разных сторон, показав, на что следует делать акценты при обсуждении с пациентками плана их лечения. А также о чем стоит помнить самому.

Многоликая биология рака молочной железы

Concern 1. Иммуногистохимия не всегда отражает реальную биологию опухоли

Об этой проблеме (с акцентом на подтип HER2-enriched) я рассказывал тут.

Вам наверняка известно о том, что рак молочной железы – гетерогенное заболевание, которое в настоящее время классифицируется в зависимости от биологического подтипа. Такой подход в классификации позволяет выбирать для пациенток наилучший вариант лечения – тот вариант, который соответствует биологии заболевания, с которым столкнулась пациентка:

Их выделили еще к началу 2000-х годов: в то время то и дело появлялись работы, в которых анализировали исходы заболевания в зависимости от набора экспрессируемых генов. Оказалось, что на основании молекулярно-генетической картины, а именно характера экспрессии около пятидесяти генов, все случаи рака молочной железы можно свести к тому или иному биологическому подтипу:

Но, как вы понимаете, рутинное генетическое тестирование для определения подтипа опухоли у наших пациенток недоступно (подозреваю, что не только в РФ). В этой ситуации нас выручает иммуногистохимия (ИГХ), которая дополняет гистологическое исследование опухолевого материала, полученного при биопсии. ИГХ – более, чем валидная история, т. к. разные суррогатные ИГХ-подтипы также, как и молекулярно-генетические, демонстрируют различия в прогнозе и разное предиктивное значение в отношении тех или иных вариантов противоопухолевой терапии.

С помощью иммуногистохимии мы можем:

• оценить наличие экспрессии в опухолевых клетках рецепторов к эстрогенам (ER), прогестерону (PR);

• оценить наличие экспрессии (и ее выраженность) рецепторов HER2;

• оценить выраженность темпов пролиферации (с помощью индекса Ki-67);

… и в зависимости от наличия/отсутствия экспрессии отнести случай пациентки к люминальному (гормончувствительному – если есть значимая экспрессия рецепторов к гормонам), HER2-положительному (если обнаружена выраженная экспрессия – 3+), либо к трижды негативному раку молочной железы, если ничего из вышеперечисленного мы не нашли.

Но есть нюанс.

Когда мы получаем заключение от патологоанатомов/генетиков о наличии у пациентки люминального, трижды негативного или HER2-положительного рака молочной железы, нужно помнить, что речь идет главным образом о наличии или отсутствии экспрессии соответствующих рецепторов в том куске опухоли, который был получен в ходе биопсии и отправлен на исследование.

В то же время наличие конкретных рецепторов на мембране опухолевых клеток не всегда точно отражает то, что происходит в ядре опухолевой клетке, на уровне ее генома. Иными словами, иммуногистохимическая картина рака молочной железы иногда не соответствует реальному биологическому подтипу опухоли.

Но как часто?

Несоответствие внутренних подтипов, определенных с помощью генетической панели PAM50, тому, что видит ИГХ у пациенток с раком молочной железы, продемонстрировали Hee Kyung Kim et al. в 2019 году. Среди 607 пациенток в 38,4% случаев обнаружено несоответствие между подтипом, выявленным на основе ИГХ, и внутренним подтипом PAM50:

» Среди 278 пациенток с HR+/HER2-нелюминальным A/B типом РМЖ (выявленным иммуногистохимически), HER2-enriched подтип по РАМ50 был обнаружен у 4% пациенток, базальноподобный (условно говоря, “трижды негативный”) – у 6%.

» Среди пациенток с HR-/HER2+ подтипом опухоли у 26% пациенток опухоль не соответствовала подтипу HER2-enriched (т. е. экспрессия HER2 есть, а вот биология могла соответствовать другому подтипу, см. слайд ниже).

» Из 151 пациенток с верифицированным трижды негативным подтипом РМЖ у 2% был люминальный тип А (т. е. диаметрально противоположная опухоль по биологии и прогнозу), а у 13% — HER2-обогащенный (enriched) тип.

Вторым примером выступают данные ретроспективного анализа, проведенного Edith A Perez et al. – генетического анализа (РАМ50) почти 1,4 тысячи опухолевых образцов, выполненного в рамках проспективного исследования N9831 North Central Cancer Treatment Group (Alliance). В исследовании, где оценивалась целесообразность добавления трастузумаба к адъювантной химиотерапии при HER2+ раке молочной железы.

Большинство образцов (72,1%) при тестировании РАМ50 было классифицировано как HER2-обогащенное заболевание. Однако остальные образцы при анализе были классифицированы как другие биологические подтипы – luminal А/B или basal-like type.

Их определение позволило более достоверно оценить выживаемость пациенток, получавших трастузумаб в рамках экспериментального лечения в адъювантном режиме. Так, для basal-like HER2-положительного рака молочной железы эффект от трастузумаба оказался менее выраженным и ярким, чем для общей популяции пациенток (что, в общем-то, ожидаемо):

Как с этим быть?

• В условиях отсутствия рутинного доступа к генетическому тестированию достаточно хотя бы помнить о том, что иммуногистохимическая картина иногда может вводить нас в заблуждение и объяснять терапевтические неудачи, наблюдаемые у отдельных пациенток.

• В некоторых случаях это может объяснить причину терапевтических неудач новых вариантов противоопухолевой терапии для части пациенток – или наоборот, еще ярче продемонстрировать преимущество конкретного варианта терапии при том же метастатическом раке молочной железы (об этом подробнее тут).

Concern 2. Молекулярный профиль может меняться при прогрессировании заболевания

Вышеописанная проблема при прогрессировании рака молочной железы в метастатическое заболевание дополняется феноменом, прослеживающимся в большинстве солидных злокачественных новообразованиях, – изменчивостью опухоли в рамках одного конкретного случая заболевания.

По мере нарастания опухолевой массы в организме нарастает и внутриопухолевая гетерогенность – появляются все новые и новые субклональные популяции клеток со своим молекулярно-генетическим и эпигенетическим (транскрипционным) ландшафтом. Субклональные популяции могут различаться по своей чувствительности к тем или иным вариантам противоопухолевой терапии.

Более того: сама противоопухолевая терапия может выступать как фактор селекции опухолевых клеток, устойчивых к текущей схеме лечения. Именно эти клетки могут стать основой последующего прогрессирования заболевания на фоне проводимой терапии.

Конверсия рецепторного статуса. В контексте развития рака молочной железы эволюция опухоли при прогрессировании заболевания может выражаться в конверсии рецепторного статуса. Речь о ситуации, при которой иммуногистохимическая картина опухоли не соответствует иммуногистохимической картине метастатического очага или очагов в результате утраты экспрессии рецепторов (ER, HER2) либо же наоборот – приобретение этой экспрессии. Насколько часто случается это несоответствие?

По данным Weipeng Zhao et al., несоответствие экспрессии ER и PR в первичной и метастатической опухоли отмечается в 21,1% и 33,2% случаях соответственно. Несколько реже – в 9,8% случаев – может прослеживаться несоответствие по экспрессии HER2. Влияет ли эта конверсия на прогноз? По всей видимости, да:

Примечательно, что в данном анализе Weipeng Zhao et al. продемонстрировали и влияние проводимой противоопухолевой терапии на “эволюционный процесс” внутри опухоли: послеоперационная адъювантная эндокринная терапия (p=0,002) была независимым фактором конверсии ER.

Конверсия мутационного статуса. И если конверсия рецепторного статуса – явление плюс-минус известное, то об изменении мутационного статуса ряда важных (в предиктивном отношении) генов известно куда меньше и куда менее широкой аудитории.

Примером выступает конверсия мутационного статуса PIK3CA.

• Justus Rosin et al. в рамках систематического обзора и мета-анализа продемонстрировал, что общая частота несоответствия статуса PIK3CA в первичной и метастатической опухоли составляет 9,8% (95% ДИ 7,0–13,0). Явление оказалось двунаправленным:

- наблюдалась как отсутствие мутации PIK3CA в первичной опухоли и ее наличие в метастазах с частотой 8,9% (95% ДИ 6,1–12,1),

- так и отсутствие мутации в метастатических очагах при ее наличии в первичной опухоли с частотой аж 14% (95% ДИ 11,8–18,2).

Как со всем этим быть?

• С практической точки зрения нам крайне важно помнить о возможности конверсии рецепторного статуса рака молочной железы при прогрессировании заболевания – особенно в тех случаях, когда мы видим подозрительно “раннее” прогрессирование заболевания на фоне адекватной противоопухолевой терапии (например, на CDK 4/6-ингибиторах при HR+ раке молочной железы, режиме ТНР (CLEOPATRA trial) при HER2+ раке молочной железы).

• Это значит, что биопсия новых метастатических очагов при прогрессировании рака молочной железы на фоне гормоно-/таргетной терапии приобретает весьма важный практический смысл, так как иногда это позволяет адаптировать нашу терапию под видоизменяющуюся биологию имеющейся у пациентки опухоли.

Как показал Weipeng Zhao, адаптация терапии при конверсии рецепторного статуса значимо отражается на исходах заболевания.

Иногда предлеченная (3+ линия) пациентка может получить еще пару эффективных линий терапии при конверсии рецепторного статуса – например, когда при прогрессировании в опухоли появляется экспрессия HER2, которой не было в первичной опухоли.

P.S. Лекарственная терапия сильно видоизменила сценарий лечения рака молочной железы: сегодня она позволяет всерьез говорить о ремиссии заболевания при большинстве случаев неметастатического рака (особенно если это не трижды негативный подтип) и о качественном и значительном продлении жизни при метастатическом заболевании.

Но, тем не менее, к вопросу лекарственной терапии нужно подходить весьма вдумчиво: мы можем как помочь нашей пациентке, так и стать соучастником процесса эволюции опухоли в рамках конкретного случая заболевания. Последнее может стать весьма обидным и досадным обстоятельствам, особенно если терапия сопровождалась серьезными нежелательными явлениями.

Поэтому мы так дотошно взвешиваем все “за” и “против” противоопухолевой терапии – химиотерапии, реже гормоно- и таргетной терапии, в каждой конкретной клинической ситуации. И особенно сложный выбор случается при решении вопроса о проведении адъювантной терапии…

Продолжение следует...