Почему у нас нет хвоста

Из телеграм-канала Голый Землекоп, подпишетесь на него!)

На прошлой неделе у журнала Nature была вот такая обложка, потому что в этом выпуске вышло прорывное исследование ученых из Гарварда: как предки человека потеряли хвост.

Авторы проделали невероятную по объему работу, в ходе которой они смогли выяснить, что в основе этой нашей черты лежит случайный сбой в работе генов, который случился у нашего предка около 25 млн лет назад. Если бы не эта случайность, мы не встали бы на задние ноги, не освободили бы руки для использования орудий, и не создали бы цивилизацию. 

А еще мы до сих пор платим цену за этот самый сбой: вероятно, время от времени этот же сбой приводит к тому, что некоторые наши эмбрионы не развиваются, а некоторые рождаются с калечащими нарушениями развития позвоночника. Это исследование замечательно тем, что еще раз показывает: природа не идет идеально красивыми, рациональными путями (как хотели бы думать креационисты) — в эволюции очень многое делается криво и на коленке.

Одна из ярких деталей этой истории: рецензенты Nature заставили авторов потратить 2.5 года на огромный дополнительный эксперимент. Дело в том, что исходно авторы провели свое расследование, опираясь в основном на бигдату. Они сравнивали геномы разных хвостатых и бесхвостых животных. Потом они строили свои гипотезы, используя компьютерный анализ, после чего провели некоторые “мокрые” эксперименты — проверили эти идеи на мышах и человеческих клетках в лаборатории. Так они нашли главного подозреваемого: некие странные кусочки генетического кода, которые могут отвечать за отсутствие хвоста у человека и его родственников, человекообразных обезьян.  

Но когда рукопись попала к рецензентам, они сразу указали, что авторы не провели главный эксперимент. Нужно было взять мышиные эмбрионы, внедрить в их геном эти самые странные кусочки из человеческого генома, подсадить в матку к матери, дождаться родов и посмотреть — будут ли эти мыши бесхвостыми. В итоге всё получилось — см картинку с мышами-мутантами. 

На фотографии: Надежда Добровольская-Завадская — русско-украинская женщина врач, которая сто лет назад указала путь поиска решения этой проблемы

В принципе получить бесхвостую мышь можно гораздо более простым путем: известен ген, повреждения которого приводят к утрате хвоста. Его открыла около 100 лет назад выдающаяся русскоязычная эмигрантка родом из Киева, Надежда Добровольская-Завадская. Она была хирургом, что очень необычно для женщины ее поколения. В гражданскую войну бежала из Крыма вместе с белой армией, жила в Египте, а потом переехала в Париж.

В Европе Добровольская-Завадская не смогла подтвердить право на врачебную практику — проблема, с которой многие читатели легко соотнесутся сегодня. По этой причине она занялась фундаментальной наукой, и работала в Институте Пастера. Умерла в 1954м году в Милане во время научной конференции. Я буду в ближайший уикенд в Милане и хочу найти там ее могилу на кладбище Maggiore -- покажу вам, если найду ( (а еще будет лекция 10.3 в Politeatro, приходите).

Так вот, нужный регион в геноме нашла еще Добровольская-Завадская. Заслуга авторов новой работы в том, что они узнали, что же конкретно случилось в этом регионе именно у предков человека.

Чтобы оценить путь, который проделали ученые за сто лет, нужно обсудить технические детали: как работают гены, и что мы хотим узнать о том, как они ломаются — и как такие поломки оказались невероятно полезными для человека, счастливым лотерейным билетом и пропуском в цивилизацию, и в конце концов сделали нас единственным видом, полетевшим на Луну.

Первый в длинном списке имен из большого коллектива, который проделал всю эту работу — молодой ученый по имени Бо Сиа. Его с детства интересовал этот самый вопрос, в духе сказок Киплинга: “Как человек потерял хвост”. Окончательно он решил взяться за эту тему, когда его такси попало в аварию и он ударился копчиком — небольшим, но чувствительным рудиментом из полудюжины сросшихся позвонков, который у нас остался от хвоста.

При развитии у человека всегда начинает формироваться хвост, а потом его позвонки слипаются, получается копчик и в итоге люди в каждом поколении рождаются без хвоста. Значит, эта особенность записана у нас буквами ДНК в геноме. 

Мы часто легко произносим эту фразу: “записано в генах”. Этой идее больше ста лет: идее, что родители передают детям черты при помощи генетического кода. Но до сих пор мы крайне мало знаем о том, как конкретно это работает: как эти самые буквы ДНК определяют форму и особенности устройства тела, его органов - рук, ног, копыт, крыльев и вот, хвоста, точнее копчика.

Первые же генетики придумали главный способ исследовать гены. Нужно случайным образом портить гены — чтобы в них исчезали или заменялись куски кода. Как правило это будет приводить к нежизнеспособному потомству, но иногда будут появляться и живые организмы — но с какими-то резко отличающимися признаками, которые будут видны глазом. Такие новые породы можно изучить, чтобы узнать: а какие же гены и как именно оказались сломаны — и так узнать что-то о том, как эти гены должны работать в норме.

И хвост, точнее его отсутствие — замечательный признак для такой работы. Его хорошо видно, а еще можно по идее прожить и без него, особенно если ты — лабораторная мышь. Добровольская-Завадская, даже работая в науке, оставалась в душе врачом, и ее больше всего интересовала радиация и рак — так что самой естественной вещью для нее было облучать мышей радиацией и искать среди них интересных мутантов. 

Так она открыла ген T, от слова tail (англ.: хвост): при поломках в этом гене у нее получались бесхвостые мыши. Позже, когда открыли много генов, букв стало нахватать, названия сделались длиннее и сегодня этот ген называется TXBT. 

Сегодня мы знаем, что работа этого гена связана с развитием позвоночника в целом - но все еще не понимаем детали, как именно буквы превращаются в позвонки. 

В гене TXBT 11000 “букв” генетического кода. Когда Бо Сиа решил узнать, как человек утратил хвост, он решил изучить именно этот ген. Для этого он стал сравнивать полные геномы человека, а еще человекообразных обезьян, у которых тоже нет хвоста — и других приматов, у которых хвост есть. Что общего в этом гене у человека и шимпанзе - и что отличает их от хвостатых обезьян? 

И здесь он сделал основное открытие: он нашел внутри гена TXBT две похожие комбинации из примерно трехсот букв, которые есть у бесхвостых и которых нет у хвостатых приматов. Несколько экспериментов подсказали ученым, каким конкретно способом эти два участка портят производство хвоста. И вот эта механика - самое главное в новом открытии, и о ней стоит написать подробно.

Тут надо начать немного издалека. Напомню вещи из школьного учебника: “буквы” ДНК - это код, который потом переписывается на специальные “флешки” (транскрипция), и отправляется особые 3d принтеры (рибосомы), где код читается (трансляция) и происходит “печать” (синтез) белков: трехмерных устройств, которые нужны клеткам для их работы - например для того чтобы строить хвост при развитии зародыша. 

И тут есть важный для нашей истории нюанс. Дело в том, что в реальности код записан в ДНК не очень рациональным образом: участки кода, важные для будущего синтеза, чередуются с бессмысленными участками, их иногда называют “темной материей” генома. Поэтому каждый раз при “записи на флешку” происходит вырезание из генома этих лишних участков, чтобы получился нормальный код. Лишние участки исчезают, а нужные срастаются краями, чтобы получилась сплошная единая цепочка полезного кода.

Давайте это запомним, потому что сейчас мне нужно отвлечься еще на одну вещь.

Среди разных не-кодирующих участков генома, в конце XXго века были открыты очень необычные короткие фрагменты, которые за свое поведение называются “прыгающими генами". Они ведут себя удивительно: при помощи хитроумного механизма, который мы сейчас не будем обсуждать, они умеют иногда перепрыгивать с места на место в геноме и вставляют сами себя где угодно. 

К счастью происходит не очень часто: около ста раз за миллион лет. Но в любом случае, это довольно серьезное вмешательство в работу генов. Потенциально эти прыгающие гены должны удаляться при сплайсинге. Но известно, что это происходит не всегда, и тогда эти они должны начать мешать синтезу белка, портить его. Скорее всего это должно вести к серьезным проблемам — но, как показала наша история, иногда это приводит к прорывным эволюционным приобретениям.

У приматов (и только у них) есть тип прыгающих генов, они называются Alu элементы. Они имеют длину около 300 букв, всегда одних и тех же. И их дикое количество — что делает приматов очень необычными животными. Например у человека они занимают 10% процентов всего генома!

Это все хромосомы человека, и Alu элементы подсвечены зеленым. У меня это не укладывается в голове: какое же чудовищное бремя мы тащим на себе из поколения в поколение!

А теперь - вернемся к нашей истории. Оказалось, что именно у бесхвостых приматов — то есть у человекообразных и человека — в гене TBXT есть два Alu элемента, которых нет у хвостатых обезьян. Между ними есть кусок полезного кода. Причем один Alu нормальный, а другой записан задом наперед. Из-за этого происходит такая вещь: когда дело доходит до сплайсинга, два Alu элемента слипаются друг с другом, полезный участок между ними приобретает форму петли - и при сплайсинге этот полезный участок кода уходит в помойку.

Я немного упрощаю эту историю: в реальности, процесс идет немного по-разному, в зависимости еще от ряда факторов. Но главный итог такой: у мышей мутантов, которым вставили человеческие Alu элементы в те же участки генома, не развивался хвост. Еще один результат: если процесс идет чуть-чуть иначе, эмбрион не развивается, или гибнет незадолго до рождения, и у него аномалии развития позвоночника.

И тут мы подходим к разговору о том, какую цену мы платим за этот механизм. Авторы полагают, что именно с нехорошим поведением этих двух Alu элементов связаны тяжелые нарушения развития позвоночника, которые иногда случаются у человека. И это неудивительно: уже известен целый ряд других тяжелых наследственных заболеваний, связанных с тем, как и где расположены Alu элементы в разных участках генома.

Ведь понятно в целом, что наличие такого количества прыгающих генов, несущих с собой потенциальные проблемы сплайсинга - это источник проблем, источник информационного шума. Удивительно, что мы вообще еще живы. 

Но главная мораль из этой истории: заплатив такую цену, приматы получили еще одну вещь, которая может вытекать из более либерального отношения к новизне в сложных системах. Наряду с повышенным риском приобретения разного мусора и увечий, они получили и ускорение эволюции. 

По крайней мере так произошло с хвостом у какого-то общего предка человекообразных обезьян и человека. Последствия у этого — самые серьезные: это привело к перемещению в выпрямленной позе среди ветвей, когда обезьяна больше не бежит на четырех ногах по горизонтальной ветке, а раскачивается и перелетает, хватаясь длинными руками. И именно этот способ движения предопределил ходьбу на двух ногах при переходе к жизни на земле, и дальше - ходьбу по саванне. Двуногая походка человека - самая экономичная на больших расстояниях, среди всех зверей. Считается, что это дало доступ к огромным ресурсам белка в виде падали - и калорий для крупного мозга, а еще освободило руки для орудийной деятельности. И все это потому, что когда-то случился сбой, о котором мы говорили сегодня. Если бы не он - я бы не печатал сейчас этот текст, а вы не читали бы его)

Это главное, о чем говорил Дарвин: эволюция — это направленные изменения, в основе которых всегда лежит случайность.