Пневмококковые инфекции.

О.Н. Довнар - Запольская

ВВЕДЕНИЕ

Пневмококк является самой частой причиной бактериальной инфекции у детей и пожилых людей.

Клинка пневмококковых инфекций различна: от бессимптомного носительства в носоглотке до среднего отита, пневмонии, остеомиелита, сепсиса и менингита. Кроме того, может развиться миокардит и перикардит из-за способности пневмококка проникать в миокард, эндокард → недостаточность или сужение клапанов, рубцевание, аритмия.

По статистике до 70% всех пневмоний, около 25% средних отитов, 5-15% гнойных менингитов, около 3% эндокардитов вызываются пневмококком S. Pneumoniae.

Пневмококковая инфекция, как правило, является осложнением других инфекций.

1.    Возбудитель - Streptococcus pneumoniae, грамположительная бактерия.

Изучение геномных последовательностейпневмококка выявило значительное разнообразие внутри штаммов S. Pneumoniae

1.    Только по клиническим проявлениям невозможно отличить пневмококковые заболевания от инфекций, вызванных другими патогенами.

2.    Инвазивная пневмококковая инфекция:

• бактериемия без видимого очага инфекции,
• менингит и менингоэнцефалит,
• бактериемия без очага инфекции,
• сепсис,
• эндокардит, миокардит, перикардит,
• артрит,
• остеомиелит.

3.    Неинвазивные формы пневмококковой инфекции:

• бронхит, внебольничная пневмония,
• отит,
• синусит,
• конъюнктивит.

4.    Капсула = поверхностный капсулярный полисахарид S. pneumoniae вызывает типоспецифический защитный иммунный ответ и служит основой для серотипирования этих организмов.

5.    Выявлено 100 различных серотипов пневмококка. До рутинного использования пневмококковых конъюгированных вакцин наиболее распространенными были серотипы 6, 14, 18, 19 и 23, на которые приходилось 60-80% инфекций в зависимости от региона мира.

6.    Важно! Инфекции, вызванные штаммами, включенными в вакцины, снижаются по частоте и со временем заменяются другими серотипами.

Капсульный полисахарид = основной поверхностный антиген пневмококков, защищающий их от фагоцитоза иммунными клетками.

Какие еще механизмы обхода иммунной системы используют пневмококки?

1.    У пневмококков есть специальные пили для надежного прикрепления к стенке клеток человека. 

2.    Пневмококк + антитела (АТ) → аутолитический фермент LytA → лизис капсулы → но бактерии не лизируются. Под воздействием пенициллина тоже происходит запуск аутолизина → но в этом случае бактерии погибают. Для чего пневмомокку нужно «сбрасывать» капсулу? Так иммунная система престает видеть ключевую детерминанту вирулентности → снижается способность антикапсулярных антител опсонизировать бактерии.

3.     Пневмококк также продуцирует более 10 белков-лигандов для «путешествия» по органам человека и уклонения от его иммунной системы. При взаимодействии лиганда и поверхности клетки человека → прямой контакт пневмококка и клеток-мишеней человека. Такие пары лиганд-рецептор есть в конъюнктиве, евстахиевой трубе, носоглотке, в нижних дыхательных путях. Это значительно облегчает проникновение пневмококка в клетки- мишени.

4.    Пневмококки образуют прочные биопленки на слизистой носоглотки, пазух и внутреннем ухе → развивается отит. Формирование биопленки строго регулируется температурой.

5.    Пневмококки используют многочисленные регуляторные механизмы для изменения своих поверхностных антигенов в ответ на новые условия среды хозяина, например, при перемещении пневмококка с поверхности слизистой оболочки в кровоток, легкие, мозг во время инфицирования → становятся невидимыми для иммунной системы человека.

6.    Пневмококки также могут оценивать плотность своей колонии и устанавливать связь между собой при помощи пептидов, подобных эукариотическим гормонам. Эти пептиды сигнализируют всем пневмококкам поблизости о необходимости трансформации ДНК, прикрепления или аутолиза.

7.    Пневмококки задействуют процесс естественной трансформации → бактерии способны обмениваться своим ДНК.

8.    Пневмококки выделяют сильнодействующий цитотоксин пневмолизин, который связывается с холестерином и может образовывать поры в мембранах, тем самым убивая любую клетку. Кроме того, пневмолизин способствует внутриальвеолярной репликации пневмококков, проникновению пневмококков из альвеол в интерстиций и диссеминации микроорганизмов в кровоток.

9.    Пневмолизин является важным фактором, приводящим к гибели нейронов при менинггэнцефалите.

10.    Обломки клеточной стенки пневмококка так же биологически активны, как и интактные бактерии. Это объясняет прогрессирование воспалительной реакции пациента во время АБТ: первые несколько часов от начала АБТ бактериального менингоэнцефалита резко увеличивается цитоз в ликворе. Этого скачка достаточно, чтобы повредить ткани пациента! Поэтому применение ГКС в начале АБТ менингоэнцефалита подавляет это процесс.

11. Пневмококки способны индуцировать апоптоз клеток человека.

Тяжесть течения пневмококковых инфекций обусловлена активацией комплемента и высвобождением огромного количества цитокинов → ССВО → септический шок, сепсис.

Компоненты клеточной стенки S. pneumoniae вместе с пневмококковой капсулой активируют альтернативный путь комплемента;

антитела к полисахаридам клеточной стенки активируют классический путь комплемента.

Белки клеточной стенки, аутолизин и ДНК, высвобождаемые при распаде бактерий, способствуют выработке цитокинов, вызывая дальнейшее воспаление.

1.    Бессимптомне носительство пневмококков в носоглотке.

2.    Особенность S. pneumoniae в том, что бактерия напрямую из носоглотки проникает в окружающие анатомические структуры + гематогенная инвазия → широкий спектр клинических проявлений.

3.    Если пациент переносит грипп или перенес накануне, он находится в группе риска по развитию вторичной инвазивной пневмококковой инфекции. Антиген вируса гриппа - нейраминидаза «подготавливает» рецепторы эпителиальных клеток дыхательных путей для пневмококков с развитием в дальнейшем пневмококковой пневмонии.

4.    Группы риска:

• Возрастные группы высокого риска: дети до 5 лет, особенно в возрасте до 2-х лет + взрослые старше 55-65 лет. В среднем около 83% случаев наблюдаются среди детей в возрасте младше 2-х лет.
• Предрасполагающие факторы: искусственное вскармливание, посещение детских садов и отсутствие иммунизации.
• Дети с иммунодефицитами первичными и вторичными.
• Дети с хроническими заболеваниями дыхательной системы, сердца, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями.
• В Европе основную группу риска по возрасту составляют дети от 6 до 12 месяцев жизни.
• Эпидемический подъем с осени до ранней весны.
• По оценкам ВОЗ в 2005 г. во всем мире от пневмококковой инфекции умерло 1,6 миллиона человек, из которых 700 000 - 1 000 000 приходится на детей в возрасте до 5 лет.
• Даже у пациентов в развитых странах инвазивная пневмококковая инфекция имеет высокий уровень смертности - в среднем 10-20% у взрослых с пневмококковой пневмонией, с гораздо более высокими показателями у лиц с факторами риска заболевания.

Неинвазивные формы:

Пневококковый конъюнктивит

чаще бывает двусторонним, гнойным, в отличие от вирусного конъюнктивита,

S. pneumoniae обнаруживается у 1/3 пациентов с бактериальным конъюнктивитом;

увеличивается доля изолятов пневмококка, не чувствительных к пенициллину.

Средний отит

S. pneumoniae является наиболее часто выделяемым бактериальным патогеном у детей и взрослых со средним отитом.

Пневмококковый средний отит обычно сопровождается лихорадкой и болью.

Лихорадка, как правило, выше, чем у других распространенных бактериальных патогенов.  

Пневмококковая инфекция редко разрешается самостоятельно.

Повышение устойчивости к АБТ привело к снижению эффективности антибиотиков, которые чаще всего применялись для лечения среднего отита.

S. pneumoniae является наиболее частой причиной мастоидита вследствие неадекватного лечения о. отита. неправильно леченными случаями.

Синусит

S. pneumoniae — наиболее часто выделяемый бактериальный патоген у пациентов с острым синуситом.

Проявления острого синусита могут различаться в зависимости от возраста пациента и развития отдельных пазух.

У детей младше 5 лет инфекция обычно ограничивается решетчатой ​​и верхнечелюстной пазухами.

Острому бактериальному синуситу обычно предшествует вирусная инфекция верхних дыхательных путей, которая приводит к отеку слизистой оболочки, что приводит к обструкции устьев. Далее появляются гнойные выделения из носа + кашель.

Часто родители неприятный запах изо рта и усиление кашля ночью из-за постназального затёка.

Пневмония

Классическая пневмококковая пневмония чаще развивается у детей старшего возраста и взрослых.

Острое начало с высокой лихорадкой, ознобом, продуктивным кашлем, плевритной болью в груди, одышкой, тахипноэ, тахикардией, недомоганием и утомляемостью.

Состояние средней тяжести, жалуются на одышку

При физикальном осмотре у большинства пациентов выслушиваются хрипы. Примерно у половины всех пациентов отмечается притупление перкуссии, выражена боль в груди.

У детей школьного возраста и детей младшего возраста кглиника пневмонии разнообразна и часто неспецифична: респираторный синдром, тахипноэ, одышка и щажение грудной клетки при глубоком вдохе из-за боли; фебрильная и пиретическая лихорадка; боль в животе и/или вздутие живота; анорексия; рвота; менингеальные симптомы вследствие раздражения мозговых оболочек при правосторонней верхнедолевой пневмонии; или боль в груди из-за раздражения плевры.

Наиболее частым осложнением пневмококковой пневмонии является плевральный выпот. У пациентов с сопутствующим парапневмоническим выпотом или эмпиемой физикальное обследование может выявить притупление перкуссии, ослабление дыхательных шумов и уменьшение тактильного дрожания у основания. Хотя до 40% пациентов с пневмококковой пневмонией могут иметь плевральный выпот, только примерно у 10% этих пациентов имеется достаточное количество жидкости для аспирации; из них только 2% соответствуют диагностическим критериям эмпиемы. 

Менингит

S. pneumoniae обычно проникает в мозговые оболочки через кровоток.

Дополнительные пути: Адгезия пневмококков к рецепторам факторов, активирующих тромбоциты → трансцитоз через эндотелиальные клетки менингеальных сосудов, которые являются ключевыми компонентами гематоэнцефалического барьера + S. pneumoniae напрямую проникает в мозговые оболочки после перелома основания черепа или другой травмы

В странах с плановой политикой вакцинации инфекция S. pneumoniae является наиболее частой причиной спорадического бактериального менингита как у детей, так и у взрослых.

Клиника бак. менингита неспецифична: лихорадка, раздражительность, рвота, вялость, анорексия. Выражен менингеальный синдром и очаговая симптоматика. У младенцев может наблюдаться выбухание родничка и отказ от еды. У 20-25% пациентов любого возраста возникают судороги.

Осложнения пневмококкового менингита: потея слуха, судороги, неспособность к обучению, психические расстройства и параличи черепных нервов.

Аудиометрию следует проводить всем пациентам, перенесшим пневмококковый менингит.

Пневмококковый менингит сопряжен с более высоким риском смерти и значительных неврологических осложнений, чем менингит, вызванный другими бактериями: Haemophilus influenzae типа B (Hib), Neisseria meningitidis.

Бактериемия без очага инфекции

Бактериемия - наиболее частое проявление инвазивной пневмококковой инфекции.

Большинство случаев - первичная бактериемия, основной контингент - дети младше 2-х лет.

Подсчитано, что инфекция S. pneumoniae была причиной 90% случаев бактериемии без очага с момента широкого использования Hib-вакцины, хотя общая заболеваемость снижается с момента введения плановой пневмококковой вакцинации младенцев.

У взрослых пациентов пневмококковая бактериемия чаще вторична на фоне пневмонии или менингита.

Клиника сепсиса неспецифична у пациентов с пневмококковой бактериемией.

У большинства пациентов лихорадка развивается в течение 24 часов после получения положительного результата посева.

Количество периферических лейкоцитов более 15х109/л.

Осложнения, которые развиваются примерно у 10% пациентов с бактериемией: менингит, остеомиелит, пневмония, инфекции мягких тканей и суставов и сепсис.

Пациенты с высоким лейкоцитозом и лихорадкой + кто ранее не получил АБТ, и дети младше 20 месяцев имеют высокий риск персистирующей бактериемии или развития очаговой инфекции.

Инфекции суставов и костей

S. pneumoniae - редкая причина остеомиелита и септического артрита, 4% и 20% случаев у детей соответственно.

Пневмококковый септический артрит обычно проявляется болезненностью, отеком и горячими суставами.

Чаще всего поражаются голеностопные и коленные суставы, могут быть поражены один или несколько суставов.

Кровь или синовиальные культуры обычно выявляют S. pneumoniae.

До 50% пациентов с пневмококковым септическим артритом имеют сопутствующий остеомиелит.

Остеомиелит:

Бедренная и плечевая кости поражаются чаще всего у детей; кости позвонков часто поражаются у взрослых пациентов.

До 20% пациентов с пневмококковым остеомиелитом имеют отдаленные последствия, что соответствует показателям остеомиелита других причин.

Одно клиническое исследование, проведенное Педиатрической многоцентровой исследовательской группой по наблюдению за пневмококком (PMPSSG), показало, что более 40% пациентов с пневмококковыми инфекциями суставов и костей имели сопутствующую бактериемию.

Пациенты с суставными протезами или ревматизмом подвержены повышенному риску заболевания суставов.

Инфекции мягких тканей

Несмотря на редкость, S. pneumoniae может быть причиной инфекций мягких тканей от легкой до тяжелой степени, включая флегмону, миозит, периорбитальный флегмону и абсцесс, особенно у некоторых пациентов с ослабленным иммунитетом (например, при СКВ).

У большинства пациентов количество лейкоцитов превышает 15х109/л и

Местные проявления: гиперемия, повышение температуры и болезненность пораженной области.

Движения могут быть ограничены из-за боли и/или отека.

Заболеваемость инфекциями мягких тканей увеличивается у лиц с ВИЧ-инфекцией или сопутствующим заболеванием соединительной ткани.

Хорошо реагируют на АБТ.

Перитонит

Встречается редко и составляет менее 20% случаев перитонита.

S. pneumoniae чаще всего выделяют у пациентов с первичным перитонитом.

Первичный перитонит у детей обычно развивается на фоне хр. заболеваний: нефротический синдром или другие иммунодефицитные заболевания.

У взрослых первичный перитонит обычно развивается на фоне цирроза печени.

У женщин с тяжелым воспалительным заболеванием органов малого таза, вызванным S. pneumoniae - перитонит. В таких случаях микроорганизмы могут получить доступ к брюшине через фаллопиевы трубы из женских половых путей. Это единственное инвазивное заболевание, вызванное S. pneumoniae , которое чаще встречается у женщин.

Риск перитонита: пациенты с желудочно-кишечными травмами, язвами или злокачественными новообразованиями.

Симптомы перитонита: боль в животе, анорексия, рвота, диарея и лихорадка.

У детей могут быть атипичные боли в правом нижнем квадранте живота, которые могут быть ошибочно расценены как аппендицит.

Поражение сердца. В эпоху АБТ пневмококковые поражение сердца встречаются редко.

Эндокардит:

чаще всего поражаются собственные аортальный и митральный клапаны;

инфекция может привести к разрушению клапана, сердечной недостаточности и эмболизации.

клиника типична для  эндокардита: лихорадка, шумы, боли в мышцах и/или суставах, потливость, утомляемость, анорексию и кожные проявления.

Перикардит:

до широкого применения антибиотиков S. pneumoniae был наиболее частой причиной гнойного перикардита у детей;

в настоящее время заражение в детском возрасте встречается крайне редко, и почти все случаи пневмококкового перикардита возникают у взрослых.

клиника типична для перикардита: боль в груди и/или плеврит; иррадиирующая боль в шею.

Бактериемия

Бактериемия - наиболее частое проявление инвазивной пневмококковой инфекции.

Большинство случаев - первичная бактериемия, основной контингент - дети младше 2-х лет.

S. pneumoniae был причиной 90% случаев бактериемии без очага с момента широкого использования Hib-вакцины.

Общая заболеваемость снижается с момента введения плановой пневмококковой вакцинации младенцев.

У взрослых пациентов пневмококковая бактериемия чаще вторична на фоне пневмонии или менингита.

Клиника неспецифична.

 У большинства пациентов лихорадка развивается в течение 24 часов после получения положительного результата посева.

Количество периферических лейкоцитов более 15х109/л.

У 10% пациентов с бактериемией развиваются осложенения: менингит, остеомиелит, пневмония, инфекции мягких тканей и суставов, сепсис.

 Пациенты с высоким лейкоцитозом и лихорадкой + кто ранее не получил АБТ, и дети младше 20 месяцев имеют высокий риск персистирующей бактериемии или развития очаговой инфекции.

Инфекции мягких тканей

Несмотря на редкость, S. pneumoniae может быть причиной инфекций мягких тканей от легкой до тяжелой степени, включая флегмону, миозит, периорбитальный флегмону и абсцесс, особенно у некоторых пациентов с ослабленным иммунитетом (например, при СКВ).

У большинства пациентов количество лейкоцитов превышает 15х109/л и

Местные проявления: гиперемия, повышение температуры и болезненность пораженной области.

Движения могут быть ограничены из-за боли и/или отека.

Заболеваемость инфекциями мягких тканей увеличивается у лиц с ВИЧ-инфекцией или сопутствующим заболеванием соединительной ткани.

Хорошо реагируют на АБТ.

1.    Бактериоскопия+бактериология

кровь

ликвор

мокрота

плевральная жидкость или легочный аспират

трепанобиопсия

фрагменты тканей

Важно! Обязательно определять чувствительность к пенициллину, цефотаксиму, цефтриаксону.

Образцы должны быть получены до начала АБТ.

Чувствительность к АБ необходимо определять регулярно на всех культурах с ростом S. Pneumoniae.

2.    Экспресс-тесты на антигены пневмококков6 латекс-агглютинация (РАЛ) или ИФА для всех биологических жидкостей.

3.    ПЦР-диагностика – высоко чувствительна и специфична.

4.    За рубежом применяют масс-спектрометрию с лазерной десорбцией/ионизацией с использованием матрицы (MALDI-TOF MS) для выявления наиболее частых серотипов пневмококка, вызывающих инвазивное заболевание.

5.    ОАК:

ОАК: лейкоцитоз ≥12х109/л + нейтрофилез.

Нормальное количество количество лейкоцитов на ранних стадиях заболевания.

Лейкопения развивается на фоне септического шока и является неблагоприятным прогностическим признаком.

Уровень СОЭ высокий.

6.    БАК: высокий уровень СРБ и прокальцитонина

Инструментальная диагностика

• Обзорная рентгенография органов грудной клетки
• УЗИ органов грудной клетки и плевры
• КТ органов грудной клетки, придаточных пазух носа, пораженных костей или суставов
• МРТ головного мозга при менингите и энцефалите; пораженных костей и суставов

Дополнительные методы диагностики:

• эхокардиография
• аспирация жидкости из среднего уха
• аспирация плевральной жидкости
• торакостомия грудной клетки или установка катетера
• видеоторакоскопия  или декортикация плевры
• люмбальная пункция
• аспирация суставной жидкости
• биопсия кости, мягких тканей или мышц

Менингит и энцефалит, ликвор:

Повышено давление

Повышено количество лейкоцитов ≥ 1.000-1.500 кл с преобладанием нейтрофилов >80%

Повышен уровень белка >1 г/л

Снижение уровня глюкозы < 60% от уровня глюкозы в крови

У большинство пациентов положительные результаты окрашивания по Граму при условии, что они еще не успели получить АБТ

Бактериемия

Низкая чувствительность культуры крови

Бактериемия выявляется только в 20% случаев с применением обычной культуры крови.

ПЦР – чувствительность 57,1%.

Средний отит

Руководство Американской академии педиатрии и семейных врачей.

АБ 1-й линии: Амоксициллин в дозе 80–90 мг/кг/сут или амоксициллин-клавуланат (амоксициллин 90 мг/кг/сут с клавуланат 6,4 мг/кг/сутки).

-Альтернатива: цефдинир, цефуроксим, цефподоксим или цефтриаксон.

Пациенты, состояние которых не улучшается в течение 48-72 часов, должны быть повторно осмотрены + ротация АБ на амоксициллин-клавуланат или пероральные цефалоспорины 2-го или 3-го поколения.

Важно! Ингода может потребоваться терапия парентеральными цефалоспоринами!

Синусит

См. средний отит

У взрослых пациентов с аллергией и у взрослых, которые не реагируют на первоначальную терапию – фторхинолоны. В этой клинической ситуации этот класс АБ не одобрен для детей.

Пневмония

В августе 2011 года IDSA (Американское общество инфекционистов) выпустило новые клинические рекомендации по лечению пневмококковой пневмонии у младенцев и детей:

АБ 1-й линии - амоксициллин 90 мг/кг в сутки в 2 приема или 45 мг/кг в сутки в 3 приема для ранее здоровых, вакцинированных от пневмококка детей с легкой и среднетяжелой пневмонией с подозрением на бактериальную пневмонию.

ванкомицин и цефалоспорины широкого спектра – АБ 1-й линии детям с тяжелым состоянием или  детям с ИДС.

цефалоспорины 3-го поколения: цефтриаксон или цефотаксим не полностью или не вакцинированным против пневмококка детям + при условии проживания в районе, где установлена резистентность пневмомокка к пенициллинам или детям с опасной для жизни инфекцией и/или осложнениями (включая эмпиему).

В целом небета-лактамные АБ, такие как ванкомицин, оказались более эффективными, чем цефалоспорины 3-го поколения для лечения пневмококковой пневмонии, учитывая степень резистентности.

Источник: https://academic.oup.com/view-large/210132107

Здесь в таблице – схемы терапии внебольничных пневмоний различной этиологии

Менингит и менингоэнцефалит

Рекомендации IDSA

https://academic.oup.com/cid/article/39/9/1267/402080?login=false

начинаем с ванкомицин + цефалоспорины 3-гопоколения.

При аллергии на бета-лактамы → комбинация ванкомицина + рифампина. Не следует проводить монотерапию ванкомицином, так как трудно достичь устойчивых адекватных бактерицидных концентраций ванкомицина в ЦСЖ.

Монотерапию рифампицином также не следует проводить из-за высокой вероятности быстрого развития резистентности в этих условиях.

Меропенем - альтернатива антибиотику карбапенему для пациентов с аллергией на пенициллин с менингитом или другими тяжелыми инвазивными инфекциями (хорошее проникновение в спинномозговую жидкость). Успешно применяется у больных с менингитом, вызванным резистентными к пенициллину пневмококками.

Линезолид (Зивокс) - бактерицидный в отношении большинства штаммов стрептококков. Используется в качестве альтернативы у пациентов с аллергией на ванкомицин.

Левофлоксацин - фторхинолон, как монотерапия против пневмококка. Пероральная форма имеет биодоступность, которая, как сообщается, составляет 99%.

Моксифлоксацин - фторхинолон. Соблюдайте осторожность при длительной терапии и выполняйте периодические оценки функций систем органов (например, почек, печени, кроветворения). Обратите внимание, что при длительной или повторной терапии антибиотиками могут возникать суперинфекции, а фторхинолоны вызывают судороги у пациентов с расстройствами ЦНС и вызывают тендинит или разрыв сухожилий.

Кларитромицин - еще один препарат выбора для начальной терапии неосложненной пневмонии. Кларитромицин вызывает больше желудочно-кишечных симптомов (например, расстройство желудка, металлический привкус), чем азитромицин.