Пигментный ретинит

Пигментный ретинит или абиотрофия сетчатки – это клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний сетчатки, характеризующаяся диффузной прогрессирующей дисфункцией фоторецепторов и пигментного эпителия. Проявляется как снижение зрения в темноте и выпадение полей зрения.

Впервые описан нидерландским врачом Ф. Дондерсом в 1857 г.

Распространенность заболевания составляет 1 на 3800-4000. Пигментный ретинит может быть изолированным (несиндромным), а также ассоциированным с другими системными заболеваниями (синдромным). В большинстве случаев поражается оба глаза. Одинаково часто болеют мужчины и женщины.

Этиология

Термин «ретинит» является неподходящим, потому что ведущим в патофизиологии является не воспаление, а дистрофия или генетически детерминированная дегенерация. Большинство случаев связано с мутацией в гене родопсина. В настоящее время с момента начала молекулярной диагностики было выявлено более ста патогенных генов, которые связаны с развитием пигментного ретинита. 

Типы наследования: 

 - аутосомно-доминантный (15-25 %)

 - аутосомно-рецессивный (5-20 %)

 - Х-сцепленный (10-15 %)

Считается, что Х-сцепленные пигментные ретиниты имеют более тяжелые фенотипы.

Классификация S. Merin (1993 г.):

1. Аутосомно-доминантный пигментный ретинит:

• легкая форма - медленное течение или отсутствие прогрессирования, неполные аннулярные скотомы
• форма средней тяжести, регионально локализованная - поражение сфокуссированно в нижней половине сетчатки, медленное прогрессирование.
• тяжелая форма, диффузный - тяжело протекающее и быстро прогрессирующее заболевание, очевидная слепота во второй и третьей декадах жизни
• с редуцированной пенетрантностью - течение болезни от легкого до средней тя­жести, медленное прогрессирование.

2. Аутосомно-рецессивный пигментный ретинит:

• легкая форма - начало в старческом возрасте, легкое тече­ние
• форма средней тяжести - медленное прогрессирование.
• тяжелая форма - тяжело протекающее и быстро прогрессирующее заболевание, очевидная слепота во второй и третьей декадах жизни
• с ранним началом - быстрое прогрессирование, ранняя слепота
• с сохранным параартериолярным пигментным эпителием - быстрое прогрессирование, ранняя слепота

3. Секторальный пигментый ретинит - легко протекающее заболевание, поражены один или два квадранта, обычно стационарно, центр не поражен.

• с отеком диска зритель­ного нерва
• с атрофией зрительного нерва
• с редуцированной пенетрантностью

4. Белоточечный ретинит 

5. Хромосомно-связанный пигментный ретинит:

• тип 1 - тяжело протекающее заболевание, локус на Хр11
• тип 2 - металлический блестящий рефлекс глазно­го дна, локус на Хр21

6. Амавроз Лебера

• тип 1 - врожденная слепота или значительное сни­жение зрения
• тип 2 - аналогичен типу 1, причина различий ти­пов в различных генах

Гистологические исследования показали, что при пигментном ретините наружные сегменты палочек и колбочек укорочены и дизорганизованны в областях сетчатки с сохранным зрением, а в местах потери поля зрения наблюдается полная потеря наружных сегментов и снижение количества фоторецепторов.

Повреждение сетчатки вызывает миграцию пигмент-содержащих клеток двух типов – клеток пигментного эпителия сетчатки и макрофаго-подобных клеток, содержащих меланин. 

Генетическая основа

Гены, отвечающие за клинику пигментного ретинита, находятся в различных локусах, отвечают за многие функции. Одна и та же генетическая мутация может вызывать разные симптомы, время манифестации у разных людей, а один и тот же синдром может быть вызван разными мутациями. 

Согласно RetNet , 75 генов отвечают за возникновение изолированного (несиндромного) пигментного ретинита. 

Наиболее частыми известными причинами являются мутации в гене родопсина (каскад фототрансдукции), USH2A (структура фоторецепторов) или RPGR (Х-сцепленное наследвание мутации фермента) генами. Несмотря на последние достижения, около 50% случаев всё еще имеют неизвестную молекулярно-генетическую основу.

* В дополнение к типичным формам RP существуют синдромные формы, которые включают в себя дефекты нескольких органов. Наиболее распространенной формой синдромного пигментного ретинита является синдром Ашера, при котором есть врожденные или ранние нарушения слуха с последующим развитием повреждения сетчатки. Синдром Барде-Биделя является следующей наиболее распространенной синдромной формой и связан с полидактилией, ожирением, почечными аномалиями и задержкой развития. Мутации, связанные с генами нефрофтизиса (NPHP), вызывают у детей териминальное повреждение почек и пигментный ретинит.

Клинические проявления

Классический пигментный ретинит проявляется такими жалобами:

1.     Никталопия (снижение темновой адаптации) – ранний симптом, может остаться незамеченным пациентом.

2.     Потеря полей зрения  - прогрессирующая, начинается с периферии прогрессируя вплоть до туннельного зрения и слепоты.

3.     Снижение остроты зрения – острота зрения может длительно сохранятся высокой даже при выраженном выпадении полей зрения; в случае Х-сцепленного наследования острота зрения считается самой низкой.

4.     Фотопсии 

5.     Головная боль

6.     Нарушение контрастной чувствительности, цветовосприятия

Кистозный макулярный отек, катаракта часто способствуют ухудшению остроты зрения.

Манифестирует заболевание как правило около 20 лет, однако описаны случаи проявления симптопом вплоть до 50 лет.

Диагностика

Анамнез: 

жалобы, родсловная с семейным анамнезом.

Офтальмоскопия:

Классическая триада пигментного ретинита

·      Восковидный, бледный диск зрительного нерва

·      Костные тельца

·      Истончение сосудов сетчатки и снижение их количества

 Диск зрительного нерва выглядит восковидным, как полагают, из-за глиоза над диском. Друзы диска зрительного нерва обусловлены аномальным аксональным транспортом и чаще встречаются у пациентов с пигментным ретинитом, чем в общей популяции.

 Аномальная пигментация сетчатки развивается, когда пигмент мигрирует из распадающихся клеток пигментного эпителия сетчатки в поверхностную ("внутреннюю") сетчатку в ответ на гибель клеток фоторецепторов. В начале заболевания наблюдается атрофия пигментного эпителия у экватора глазного дна и позади него, позднее появляются точечные и зернистые пигментные включения, а затем - пигментные костные тельца. Это накопления пигмента вдоль интерстициальных пространств, окружающих кровеносные сосуды сетчатки, которые образуются по всей средней и дальней периферии сетчатки. Атрофия хориокапилляров может возникнуть на позднем этапе пигментного ретинита.

Периметрия:

Рекомендована кинетическая и статическая периметрия. Микропериметрия позволяет провести корреляции между структурой и функцией сетчатки. Характерной является кольцевая скотома. Обычно выпадения полей зрения начинается с группы изолированных скотом примерно в 20 градусах от точки фиксации, постепенно они объединяются, образуя кольцо. У пациентов часто остается хорошее центральное зрение при потере периферии ("туннельное зрение") до 50-х или 60-х годов. Поля зрения полезны для мониторинга прогрессирования заболевания.

Электроретинография:

- графическое отображение электрической активности сетчатки, возникающей в ответ на световое раздражение. 

Электрическая активность зависит от количества здоровых фоторецепторов и нейронов. При пигментном ретините снижается амплитуда а- и b-волн, вплоть до отсутствия активности сетчатки.

Тесты на цветовосприятие: 

У детей с пигментным ретинитом цветовое зрение обычно нормальное, что можно объяснить сохранностью макулярной области и хорошей остротой зрения. Однако функция колбочек может снижаться до появления клинически видимых изменений. В этом случае обнаруживают легкие нарушения цветоощущения, которые увеличиваются с возрастом и по мере прогрессирования заболевания.

ОКТ:

У пациентов с пигментным ретинитом отмечается истончение наружных слоёв сетчатки. Важно оценить такие параметры, как:

R+ - параметр толщины всего комплекса фоторецепторов и пигментного эпителия

OS+ - параметр толщины внешнего сегмента фоторецепторов с комплексом пигментного эпителия

В 36% случаев пигментного ретинита обнаруживается эпиретинальная мембрана сетчатки. 25-50% болезни сопровождается возникновением кистозного макулярного отёка.

Аутофлюоресценция:

- метод диагностической визуализации, используемый для обнаружения естественных глазных флюорофоров в сетчатке, которые поглощают и излучают свет определенной волны. В норме сосуды, диск зрительного нерва и фовеола (за счет высокой плотности пигмента) темные, то есть гипоаутофлюоресцентны. У пациентов с пигментным ретинитов можно увидеть (50-60%) дугообразное повышение аутофлюоресценции (зоны гипераутофлюоресценции). Считается, что образование таких зон связано с нарушением соединения внутреннего и внешнего сегментов фоторецепторов и уменьшением толщины наружней сетчатки, в связи с чем происходит накопление липофусцина и других флюорофоров.

Генетическое тестирование:

Оказывается полезным не только для выявления мутации в определенном гене. В настоящее время существует генетическое лечение мутации в гене RPE65. В апреле 2022 г. был зарегистрирован первый препарат для лечения наследственных дистрофий сетчатки – Luxturna (вортиген непарвовек). При обнаружении данного гена можно выполнить витрэктомию с инъекцией вирусного вектора AVV в субретинальное пространство.

Дифференциальная диагностика

-Атрофия гирате

-Хороидермия

-Колбочковая дистрофия

-Врожденный амавроз Лебера

-Макулярные дистрофии (Штартгарда)

-Врожденная ночная слепота

-Перипапиллярная георгафическая хориопатия

-Циклопатии: синдром Ашера, Барде-Бидля, Жубер и др.

-Хориоретинальные инфекции: сифилис, болезнь Лайма, краснуха, корь, ЦМВ и др.

-Лекарственная дистрофия: хинолины, тиоридазин  хлорпромазин

Лечение

В настоящее время возможности сдерживать прогрессию пигментного ретинита крайне ограничены. Первое генетическое лечение разработано только для мутации RPE65 (Luxturna).

Рекомендован прием витамина А пальмитата (15 000 МЕ в день). Остается неясным, перевешивают ли потенциальные преимущества добавок витамина А потенциальные риски. Не рекомендуются высокие дозы витамина А, потому что существует риск его токсичности.

Считается,  что докозагексаеновая кислота (ДГК) класса Омега-3 способствует высвобождению витамина А из белка переносчика. Следовательно, для пациентов с пигментным ретинитом полезна диета с повышенным содержанием Омега-3 кислот.

Следует избегать добавок витамина Е, так как он может оказывать неблагоприятное действие на течение болезни, препятствуя всасыванию и транспорту витамина А.

Пациентам с кистозным макулярным отеком сетчатки может помочь пероральный ацетазоламид, местные капли дорзоламида или бринзоламида, интравитреальное введение стероидов. 

К экспериментальным направлениям терапии относят:

-трансплантацию клеток сетчатки

-протезирование сетчатки

-терапия стволовыми клетками

-генная терапия

Источники: 

1.     Retinitis pigmentosa: Clinical presentation and diagnosis. – UpToDate, 2022 г.

2.     Retinitis pigmentosa: Treatment. – UpToDate, 2022 г.

3.     Retinitis pigmentosa. – EyeWiki, 2022 г.

4.     Teri B. O'Neal, Euil E. Luther. Retinitis Pigmentosa. – 2022 г.

5.     Zi-Yang Huang, Li-Na Liang. Genetic, environmental and other risk factors for progression of retinitis pigmentosa. – International Journal of Ophthalmology, 2022 г.

6.     Wanqin Liu, Shanshan Liu. Retinitis Pigmentosa: Progress in Molecular Pathology and Biotherapeutical Strategies. – International Journal of Molecular  Sciences, 2022 г.