НАЖБП и генетика

1. «Профиль желчных кислот, гистопатологические показатели и генетические варианты прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени»

Журнал: Metabolism: Clinical and Experimental  (IF=8.694, Q1)

Ссылка: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154457

Метаболические исследования показывают, что уровни желчных кислот (ЖК) в плазме повышены у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) по сравнению со здоровыми людьми.

Но остается неясным, связаны ли специфические ЖК с клинически значимым переходом от неалкогольной жировой дистрофии печени (т. е. простого стеатоза) к неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ), усиленному прогрессированием фиброза печени или генетическими детерминантами НАЖБП/НАСГ.

У 102 субъектов была выполнена диагностическая биопсия печени и обнаружено, что изменения ЖК в плазме наблюдались при всем спектре НАЖБП, при этом несколько форм ЖК, конъюгированных с глицином, демонстрировали значимую ассоциацию с более высокой степенью воспаления и фиброза.

Уровни 7-кето-DCA в плазме показали самую сильную связь с поздними стадиями фиброза печени и баллонированием. Уровни 7-кето-LCA в плазме были связаны с НАСГ  и баллонированием. Генетические варианты в нескольких локусах НАЖБП/НАСГ были номинально связаны с повышенными уровнями 7-кето- и глицин-конъюгированных форм ЖК, а аллель риска НАЖБП в локусе TRIB1 демонстрировала сильную тенденцию к повышению уровня ГКА и GUDCA в плазме. 

Полученные данные подтверждают, что уровни циркулирующих желчных кислот связаны с гистопатологическими и генетическими детерминантами перехода от простого стеатоза печени к НАСГ, однако необходимы дальнейшие исследования, изучающие потенциальное участие метаболизма желчных кислот в развитии и/или прогрессировании различных гистопатологических признаков болезни печени.

2. «Роль PDCD1 в генетической предрасположенности к НАЖБП-ГЦК»

Журнал: Cancers  (IF=6.162, Q1)

Ссылка: https://doi.org/10.3390/cancers13061412

Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) способствуют глобальному росту смертности от гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), однако сам патогенез НАЖБП-ГЦК изучен недостаточно.

Тяжесть стеатоза печени, стеатогепатита и фиброза являются ключевыми патогенетическими механизмами, но исследования на животных предполагают, что в данном процессе также участвуют нарушение в иммунных реакциях.

Генетические исследования до сих пор подчеркивали основную роль вариантов генов, способствующих отложению жира в печени (PNPLA3 rs738409; TM6SF2 rs58542926).

В данной работе анализировались однонуклеотидные полиморфизмы в иммунорегуляторных генах-кандидатах (MICA rs2596542; CD44 rs187115; PDCD1 rs7421861 и rs10204525) у 594 пациентов с НАЖБП и 391 с НАЖБП-ГЦК из трех европейских центров.

Полиморфизмы генов PNPLA3 и TM6SF2 были связаны как с прогрессированием цирроза, так и с развитием НАЖБП-ГЦК, в то время как SNP PDCD1 был значимо связан именно с риском НАЖБП-ГЦК, независимо от цирроза. PDCD1 rs7421861 был независимо связан с развитием НАЖБП-ГЦК, в то время как PDCD1 rs10204525 приобрел значимость после поправки на другие риски, что наиболее заметно у женщин с НАЖБП-ГЦК.

В исследовании подчеркивается потенциальное влияние индивидуальных различий в индукции иммунной толерантности у пациентов с НАЖБП как при наличии, так и при отсутствии цирроза печени.

3. «Варианты гена церулоплазмина ассоциированы с гиперферритинемией и повышенным содержанием железа в печени у пациентов с НАЖБП»

Журнал: Journal of Hepatology  (IF=25.083, Q1)

Ссылка: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.03.014

Неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой многофакторное заболевание, возникающее в результате генетических и экологических факторов.

Гиперферритинемия была связана с увеличением запасов железа в печени и ухудшением исходов у пациентов с НАЖБП. 

В данной работе из 328 человек с гистологической НАЖБП были отобраны 23 пациента с ферритином >750 нг/мл и положительным окрашиванием железом и 25 контрольных пациентов с нормальным ферритином и отрицательным окрашиванием железом, у которых  были оценены варианты генов, связанных с железом, и их связь с гиперферритинемией, запасами железа в печени и тяжестью заболевания печени.

Обнаружено, что у пациентов с гиперферритинемией чаще встречались потенциально патогенные редкие варианты (73,9% против 20%), связанные с более высокими запасами железа и более выраженным фиброзом печени. Церулоплазмин был наиболее мутировавшим геном, и его варианты были независимо связаны с гиперферритинемией, печеночным сидерозом и более тяжелым фиброзом печени. В общей когорте варианты церулоплазмина были независимо связаны с гиперферритинемией.

Авторы подтвердили, что варианты генов железа, не относящихся к HFE, особенно церулоплазмина, связаны с гиперферритинемией и увеличением запасов железа в печени у пациентов с НАЖБП. Носители таких вариантов имеют более тяжелый фиброз печени, что позволяет предположить, что генетическая предрасположенность к отложению железа может привести к заболеванию печени.