PROS синдром

Автор: Владислава Гаршина
Фактчекер: Ксения Алексеева
Редактор: Елизавета Лукашова
Администратор: Элина Добросоцкая
Верстальщик: Рита Гилева

Содержание

Что такое PROS-синдром?

Механизм развития

Диагностика

Синдромальные фенотипы PROS-синдрома

Лечение

Прогноз

Заключение

Что почитать

Что такое PROS-синдром?

PROS-синдром (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum) — это спектр генетических синдромов, характеризующихся избыточным асимметричным ростом тканей и обусловленных соматическими мутациями в гене PIK3CA. На этом можно было бы закончить статью, но давайте все-таки углубимся в детали!

В целом этот термин относительно молодой: раньше заболевания, включенные в понятие PROS-синдрома, были группой разрозненных диагнозов. Сейчас же это понятие объединяет под собой совершенно различные клинические маски, с которыми мы сегодня постараемся разобраться.

Встречается PROS-синдром достаточно редко: по данным европейских эпидемиологических исследований частота молекулярно подтвержденных синдромов PROS составляет примерно 1 на 27519 новорожденных. Но стоит сказать, что это число очень приблизительное, так как критерии постановки и понимание генетических основ синдрома появились совсем недавно. Даже сами авторы исследования подчеркивают, что частота может быть гораздо больше, ведь существуют «легкие» фенотипы заболевания, которые могли остаться незарегистрированными, а также в статистике сложно учесть случаи ранней детской смерти, связанной с PROS-синдромом.

Механизм развития

Все мы хотя бы примерно представляем, что из себя представляют мутации в гене PIK3CA и к чему они могут приводить. Если не уходить в дебри, то происходит следующее: мутации в гене PIK3CA приводят к активации фосфатидил-инозитол-3-киназы (PI3K), которая в свою очередь запускает сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR, отвечающий за пролиферацию и рост клеток.

В зависимости от того, когда и где возникает мутация в гене PIK3CA, формируются разные фенотипы заболевания. Большинство активирующих мутаций PIK3CA возникает в период 20-56 дней эмбрионального развития. Логично, что чем раньше возникает мутация, тем большее количество систем органов будет поражено.

Активирующую мутацию можно обнаружить только в клетках пораженных тканей. Это явление называют постзиготным мозаицизмом, то есть в организме ребенка есть как и здоровые клетки без мутаций PIK3CA, так и мутантные клетки в областях с избыточным ростом. Поэтому логично, что для молекулярного подтверждения диагноза нам нужно будет брать материал конкретных тканей из пораженного очага, о чем мы и поговорим в следующем разделе.

Диагностика

Диагностика PROS-синдрома достаточно серьезно осложнена в связи с тем, что в это понятие включены состояния с совершенно разными клиническими проявлениями. Но если попытаться вывести общий короткий алгоритм, то весь наш диагностический поиск будет заключаться в том, что нам необходимо молекулярно подтвердить наличие мутации в гене PIK3CA у пациента с характерными проявлениями PROS-синдрома.

Как мы можем заподозрить у ребенка наличие PROS-синдрома?

1. Самое логичное: внешние проявления избыточного роста. Это может проявляться с рождения или возникать в раннем возрасте. Очаги разрастания появляются в разных местах: на конечностях, туловище, лице, в головном мозге, причем чаще всего разрастания будут асимметричными.

У пациента слева видна левосторонняя гемигипертрофия и двухсторонняя синдактилия. Справа, к слову, его здоровая сестра-двойняшка

2. Сосудистые и реже лимфатические мальформации. Они могут также возникать в различных областях и вызывать целый ряд симптомов: отек, боль и кровотечения.

Множественные капиллярные мальформации у пациента с MCAP-синдромом (один из фенотипов PROS)

И это тоже капиллярные мальформаци, сконцентрирванные на спине, губе и в виде буквы V на лбу ребенка

3. Липоматозные разрастания — тоже еще один признак PROS-синдрома. Они могут располагаться с той же или противоположной стороны по отношению к сосудистым мальформациям, если они есть у пациента.

Проявления CLOVES-синдрома (один из фенотипов PROS): липоматоз на туловище и симметричная капиллярная мальформация под ним

4. Другие клинические проявления, связанные с нарушениями развития: эндокринопатии (например, гипогликемии, гипотиреоз, дефицит гормонов роста) и нарушения интеллектуального развития.

Клинические проявления PROS: (A) Два врождённых липоматозных образования на туловище, одно из которых достигает левой ягодицы. (B) Сильное разрастание тканей на левой нижней конечности с несоответствием длины ног. (C) Эпидермальные невусы с капиллярными мальформациями. (D) Воронкообразная деформация грудной клетки. (E) Гипертрофия левой стопы.

Какие наши дальнейшие действия?

Итак, по клинике мы заподозрили, что имеем дело с PROS-синдромом. Следующая наша задача — молекулярно подтвердить наличие мутации в гене PIK3CA. Здесь существует несколько правил:

Клетки для изучения берутся обязательно из пораженной области. Возможно использование послеоперационного материала (если операция, конечно, проводилась) или биопсийного материала из области с избыточным ростом.

Нужно ли говорить, что попытки исследовать кровь в случае PROS-синдром не увенчаются успехом? Так как мутация возникает мозаично, обнаружить ее можно будет только в конкретной пораженной ткани.

Тот самый коллега, пытающийся подтвердить PROS-синдром по плазме

Для анализа используется вся кодирующая область PIK3CA, для подтверждения диагноза используем NGS.
Экзомное/геномное секвенирование не является методом диагностики PROS по простой причине: эти методы не обеспечивают нужной глубины секвенирования отдельных генов.
Существуют ситуации, когда мы имеем право поставить PROS-синдром и при отрицательном NGS. Например, если пораженный участок недоступен для биопсии или его не очень безопасно удалять.

Ниже будут обобщены диагностические критерии PROS-синдрома, они объединяют все то, что мы уже обсудили выше.

Синдромальные фенотипы PROS-синдрома

Синдромы, ныне включенные в PROS-синдром, раньше представляли собой не зависящие друг от друга диагнозы. Недавно же выяснилось, что все эти синдромы имеют схожие клинические проявления и объединены мутациями PIK3CA.

Очень хорошая картинка, которая демонстрирует, что синдромы, включенные в PROS, имеют много схожих клинических проявлений и по картине пересекаются между собой

Давайте постараемся максимально кратко охарактеризовать основные фенотипы, входящие в PROS-синдром!

CLOVES

Понять, что из себя представляет CLOVES-синдром, можно, если расшифровать аббревиатуру:

CLOVES = congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, scoliosis/skeletal and spinal.

Делаем вывод, что для этого синдрома характерны асимметричные врожденные липоматозные разрастания, сосудистые мальформации, а также сколиоз и расщелина позвоночника. В областях разрастания наблюдается нарушение лимфооттока, также могут встречаться опухоли Вильмса, поражения почек и селезенки и неврологические нарушения.

CLAPO

Разбираемся с синдромом по тому же принципу: CLAPO = capillary malformation of the lower lip, lymphatic malformation of the face and neck, asymmetry and partial/generalized overgrowth.

А теперь расшифровываем: для пациентов с CLAPO-синдромом очень характерны сосудистые мальформации нижней губы, лимфатические мальформации головы и шеи, а также избыточный рост, как и при всех фенотипах PROS. Помимо этого, для этого синдрома характерно частичное или генерализованное поражение мягких тканей и костей.

FH или FO = fibroadipose hyperplasia or overgrowth

Главное проявление синдрома — прогрессирующее сегментарное разрастание подкожно-жировой и висцеральной клетчатки. Возможно наличие прогрессирующего разрастания скелета и артропатий.

HHML = hemihyperplasia multiple lipomatosis

Характерные признаки этого фенотипа — наличие асимметричного роста сегмента тела и множественные липомы. Для разрастаний характерно либо отсутствие роста, либо умеренно прогрессирующий рост тканей.

KTS, что ж, логика сломалась: KTS = Klippel-Trenaunay syndrome

С какой-то точки зрения KTS похож на HHML: для KTS также характерно асимметричное разрастание (чаще всего одностороннее). В основном поражаются кости и/или мягкие ткани конечностей. Помимо этого развиваются сосудистые и лимфатические мальформации с низким кровотоком, которые только усугубляют положение дел: из-за отека конечность кажется только больше. Кроме этого, появляются и капиллярные мальформации, которые были прозваны «винными невусами».

MCAP или M-CM = megalencephaly-capillary malformation

Для MCAP характерны мегалэнцефалии или гемимегалэнцефалии, а также генерализованный избыточный рост (макросомия) и сосудистые мальформации. Из-за поражения тканей головного мозга у таких пациентов возникает множественная неврологическая симптоматика: нарушения интеллектуального развития, поведенческие проблемы, судороги, реже — симптомы менингиомы.

Характерная МРТ пациента с MCAP: мегалэнцефалия (A, E, I); эктопия мозжечковых миндалин с большим мозжечком и заполненной задней ямкой (A, E, I); вентрикуломегалия (G)

MPPH = megalencephaly-polymicrogyria-polydactyly-hydrocephalus syndrome

Этот фенотип характеризуется разрастанием тканей головного мозга в сочетании с полидактилией и полимикрогирией (наличие мелких недоразвитых извилин в коре головного мозга). Логично, что при поражении тканей головного мозга будут развиваться множественные неврологические проявления: судороги и нарушения интеллектуального развития.

Также хочется поделиться очень хорошей табличкой из консенсуса по диагностике и лечению PROS, разработанного Российским обществом онкологов и гематологов.

Лечение

Проявления PROS-синдрома лечатся в основном хирургически. Тип хирургического вмешательства зависит от того, какие проявления преимущественно беспокоят пациента. Гипертрофированные ткани и сосудистые мальформации хоть и поддаются удалению, но, конечно, это значительно влияет на качество жизни.

Возможные опции хирургического лечения при разных проявлениях PROS-синдрома

А что делать, если хирургическое лечение невозможно? Такую ситуацию точно несложно представить: очаг поражения иногда опасно удалять из-за рисков кровотечения (помним про патологии сосудистого русла). В таких случаях мы можем прибегнуть к системной терапии. Она показана в следующих ситуациях:

Наличие выраженного болевого синдрома;
Наличие симптомов, нарушающих развитие ребенка и его повседневную жизнь, при отсутствии возможности провести хирургическое лечение.

Опций системной терапии, честно говоря, не так много — предложить пациенту мы можем алпелисиб (ингибитор PI3K) и сиролимус (ингибитор mTOR), если пациенту нельзя назначить алпелисиб. Но стоит сказать, что доказательная база у этих препаратов не очень большая из-за скромного количества пациентов. Больше всего алпелисиб изучен при синдроме CLOVES, и в настоящее время продолжаются более крупные исследования этого препарата уже и на других фенотипах PROS.

И, конечно, мы всегда должны помнить про мультидисциплинарный подход: многие фенотипы PROS-синдрома характеризуются неврологическими нарушениями и эндокринопатиями, поэтому таких пациентов мы будем вести совместно с коллегами неврологами и эндокринологами.

Прогноз

Вы уже поняли, что PROS-синдром очень многолик и прогноз пациента во многом будет зависеть от тяжести проявлений конкретного фенотипа. В течение жизни у пациентов с PROS-синдромом в основном диагностируются доброкачественные опухоли, но зарегистрированы и случаи злокачественных образований — опухоли Вильмса, ретинобластомы, шванномы, онкогематологические заболевания.

Самое агрессивное течение наблюдается при фенотипах, при которых поражается центральная нервная система: неврологические нарушения значительно влияют на качество жизни и зачастую требуют непростых нейрохирургических операций.

Заключение

PROS-синдром — действительно интересная и непростая группа заболеваний, которая остается загадочной, несмотря на все достижения генетиков и клиницистов. Но, вероятно, будущее пациентов с этим синдромом за совершенствованием хирургических подходов и расширением возможных опций таргетной терапии.

И перед прощанием предлагаю подвести небольшой итог и сформулировать take-home messages по теме нашей сегодняшней статьи:

PROS-синдром — группа заболеваний, характеризующихся избыточным ростом тканей и связанных с мутациями в гене PIK3CA.
К клиническим проявлениям PROS-синдрома относятся избыточный рост тканей, сосудистые и лимфатические мальформации, а также неврологические и эндокринные нарушения.
Диагностика синдрома заключается в NGS-подтверждении наличия мутации PIK3CA у пациента с характерными симптомами.
К синдрому PROS относятся группа синдромов, которые имеют разные фенотипические проявления (CLOVES, CLAPO, HHML и другие).
Основной метод лечения — хирургический, направлен на устранение поврежденных гипертрофированных тканей, а также сосудистых мальформаций. Возможно применение системной терапии — алпелисиба и сиролимуса.