ПОЛНЫЙ ГАЙД НА FGFR3
wnt/bПрактически все ссылки на стадисы будут с выделением текста для удобства чтения и аргументации тейков
FGF (Fibroblast Growth Factor) - семейство белков-сигнальных молекул (лигандов), которые передают клеткам определенные сигналы: делиться, расти, дифференцироваться, мигрировать или выживать
FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) - рецепторы на поверхности клетки, которые принимают сигнал от FGF и запускают внутриклеточные сигнальные пути
В росте самым значимым является FGFR3, именно о нем и пойдет речь далее
Основная задача FGFR3 - подавлять пролиферацию и дифференцировку хондроцитов, он является негативным регуляторм роста
Он ингибирует пролиферацию и дифференцировку хондроцитов. Он и без мутаций делает это достаточно сильно, потому что он экспрессирован и у здоровых людей, и мутации в нем приводят к ахондроплазии (проще говоря карликовости)
Основными FGF которые связываются с FGFR3 и тем самым тормозят рост являются FGF18 и FGF9. Дальше активирются множество сигнальных путей, основные из них:
FGF18 => FGFR3 => FRS2α => GRB2 => SOS => RAS => RAF => MEK1/2 => ERK1/2
Именно хроническая активация ERK считается одним из главных механизмов ахондроплазии. Поэтому аналог CNP (восоритид) действует в основном через ингибирование RAF-MEK-ERK
FGFR3 => STAT1 => ядро => экспрессия p21 (ингибитор клеточного цикла)
FGFR3 => PP2A => активация p107 и p130 (семейство retinoblastoma)
FGFR3 снижает активность PI3K/AKT => хуже выживание клеток, меньше анаболических процессов, снижение синтеза компонентов хрящевого матрикса
FGFR3 => Snail1 => усиление MAPK и STAT1
FGFR3 => снижение активности и экспрессии BMP, Wnt, IHH, PTHLH/PTH1R
В общем, надеюсь понятно обьяснил, что FGFR3 - главный тормоз продольного роста костей, работающий через множество путей, подавляя пролиферацию, гипертрофию, дифференцировку хондроцитов
Теперь разберем очень важный вопрос, к которому ведет весь пост
Как я уже говорил, "... Он ингибирует пролиферацию и дифференцировку хондроцитов. Он и без мутаций делает это достаточно сильно, потому что он экспрессирован и у здоровых людей, и мутации в нем приводят к ахондроплазии (проще говоря карликовости)", соответственно, его ингибирование положительно влияет на остеогенез и продольный рост, но нокаут этого гена вызывает развитие аномальных зр
Сначала разберемся чем отличается ингибирование от нокаута (пост свентера):
1. Многофункциональность генов. Большинство генов многофункциональные, удаление гена может уничтожить не только желаемый вами процесс, но и другие вещи, которые важны для вашего организма
2. Сетевые взаимодействия. Белки и гены взаимодействуют в сложных сетях, если убрать хотя бы один компонент, это может вызвать серьезные нарушения в важных процессах
3. Компенсаторные механизмы. Иногда организм пытается компенсировать нокаут, активируя альтернативные пути. Может привести к росту опухолей, аномальному росту и другим крайне нежелательным патологиям
И вам нужно понять одну вещь: нокаут и ингибирование являются несравнимыми вещами. При ингибировании сохраняются функции гена, при удалении - нет. Неуместно использовать криво сросшийся хвост крысы при удалении FGFR3 против его ингибирования, это некорректно. И дабы не быть полностью голословным, я (свентер) дам вам примеры:
Пример нокаута:
Как мы видим, в итоге все крайне плачевно, но теперь посмотрим на ингибирование:
Второй пример ингибирования:
Третий пример ингибирования:
Эти примеры показывают, что между ингибированием и нокаутом есть кардинальная разница, и это нивелирует все претензии, связанные с этим.
Наш безоговорочный выбор - ингибировать FGFR3
Тут есть множественный выбор: ингибировать FGFR / FGFR3, ингибировать пути через которые FGFR3 тормозит рост, связывать fgf18/9 чтобы они не связывались с рецептором, вообще работать свыше FGFR3. Разберем основные способы ингибирования FGFR3
Прямые ингибиторы FGFR3
Препараты блокирующие сам рецептор, не давая ему связаться с лигандами fgf, изза которых и происходят все проблемы
Инфигратиниб
Основные мишени/эффекты
FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 (пан-FGFR ингибитор, наиболее мощно действует на FGFR3). Ингибирует мутации FGFR3 с повышенной функцией, распространённые при ахондроплазии и раке мочевого пузыря. Подавляет нисходящие сигнальные пути RAS/MAPK и PI3K/AKT. Снижает аномальное подавление хондроцитов, вызванное чрезмерно активным FGFR3. Способствует эндохондральному окостенению (росту длинных костей в зонах роста). Воздействует на пути краниосиностоза, связанные с FGFR3. Модулирует развитие костей лица через сигнальные пути FGFR1/2/3
Плюсы
Большой потенциал увеличения роста при состояниях с повышенной активностью FGFR3 (испытания при ахондроплазии показывают значительное удлинение конечностей). Нормализация краниофациального развития, уменьшение гипоплазии средней части лица, связанной с гиперактивацией FGFR3. Может расширять основание черепа и улучшать пропорции лица. Пероральная биодоступность. Снижает риск стеноза большого затылочного отверстия. Улучшает размеры позвоночного канала. Одобрен Truseltiq с установленными данными клинической безопасности
Минусы
Гиперфосфатемия (повышенный уровень фосфата), частый и ограничивающий дозу эффект. Токсичность для ногтей и онихолизис (отслоение ногтевой пластины). Стоматит и язвы во рту. Риск отслойки сетчатки (эффект класса ингибиторов FGFR). Нарушения зрения, включая сухость глаз и размытое зрение. Ингибирование FGFR1/2 вне цели может долгосрочно влиять на плотность костей. Риск преждевременного закрытия зон роста при неправильном использовании вне терапевтического окна. Не изучался для косметического изменения лица или увеличения роста у здоровых людей
Эрдафитиниб
Основные мишени/эффекты
FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 (пан-FGFR ингибитор, мощный против всех четырёх изоформ). Ингибирует активирующие мутации FGFR3 и слияния FGFR2 с высокой селективностью. Подавляет нисходящие сигнальные пути: RAS/MAPK, PI3K/AKT, STAT3. Уменьшает подавление пролиферации хондроцитов, опосредованное FGFR3, в ростовых пластинках. Модулирует регуляцию фосфата через FGF23 посредством ингибирования FGFR1 в почечных канальцах. Влияет на биологию краниофациальных швов через активность FGFR1/2 в остеобластах. Влияет на взаимодействие оси IGF1 и GH ниже по течению сигнала FGFR
Плюсы
Один из наиболее мощных доступных ингибиторов FGFR3, обеспечивает более сильное связывание с рецептором, чем инфигратиниб при эквивалентных дозах. Имеет потенциальную способность к краниофациальному ремоделированию через подавление FGFR1/2/3 в остеобластах швов. Проекция средней части лица и развитие глазничного края могут изменяться через модуляцию FGFR2. Сигналинг роста нижней челюсти и скуловой кости может изменяться через пути остеобластов FGFR1. Стимуляция продольного роста костей через восстановление активности хондроцитов в зонах роста. Пероральный приём один раз в день с высокой биодоступностью. Более сильное подавление FGF23 по сравнению с инфигратинибом, что шире влияет на фосфатный обмен и минерализацию костей
Минусы
Гиперфосфатемия из-за подавления FGF23 может парадоксально ускорять эктопическое кальцинирование мягких тканей. Ингибирование FGFR2 может уменьшать новое отложение костной ткани в швах, ограничивая краниофациальные изменения скорее ремоделированием, а не настоящим ростом. Риск преждевременного закрытия зон роста является реальным, если ростовые пластинки подвергаются воздействию во время активных фаз продольного роста. Изменения периорбитальной области и мягких тканей могут быть асимметричными в зависимости от исходных паттернов экспрессии FGFR
TYRA-300 (дабогратиниб)
В кратце это лучший селективный ингибитор FGFR3 с минимальными побочными эффектами. Его оч сложно найти, но кто ищет тот всегда найдет
Ингибиторы путей FGFR3
Препараты, которые подавляют или ингибируют пути, через которые FGFR3 осуществляет свою работу
Восоритид
Основные мишени/эффекты
Селективный аналог CNP (C-типа натрийуретического пептида), действующий на рецептор NPR-B в хондроцитах. Напрямую антагонизирует нисходящую передачу сигнала FGFR3 через активацию пути cGMP/PKG. Снижает фосфорилирование ERK1/2, вызванное чрезмерно активным FGFR3 в хондроцитах ростовой пластинки. Стимулирует пролиферацию и гипертрофию хондроцитов в колонковой зоне ростовой пластинки. Восстанавливает темп эндохондрального окостенения при состояниях с повышенной функцией FGFR3
Плюсы
Наиболее физиологически направленный подход к антагонизму FGFR3 среди доступных методов: действует ниже по течению сигнала, не вызывая внесистемного ингибирования FGFR. Продемонстрирован статистически значимый рост скорости увеличения роста в год в исследованиях ахондроплазии. Потенциал нормализации краниофациального развития через активность NPR-B в швах средней части лица и основания черепа. В клинических данных наблюдалось расширение большого затылочного отверстия и позвоночного канала, что снижает риск компрессии. Документировано улучшение соотношения длины конечностей к туловищу, влияющее на общие пропорции тела
Минусы
Десенситизация NPR-B при хроническом ежедневном применении является реальной проблемой: снижение количества рецепторов может со временем уменьшать эффективность. Краниофациальные эффекты выглядят более умеренными по сравнению с малыми молекулами - ремоделирование швов происходит медленнее. Будучи пептидом, он не может проходить через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает любые центральные эффекты, связанные с FGFR3. Реакции в месте инъекции накапливаются при ежедневном подкожном введении в течение месяцев. После инъекции возможны временные падения артериального давления через натрийуретический механизм и сосудорасширяющий эффект, что требует контроля
Казалось бы - превосходный вариант для увеличения роста, но у каждого мощного препа есть побочки, и ингибиторы FGFR не исключение (разберу побочки именно пан-ингибиторов FGFR).
ЧЕТРЫЕ ОСНОВНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТА
- Проблемы со зрением (CSR и сухость глаз)
- Гиперфосфатемия и усталость
- Нарушения пищеварения и потеря веса
- Проблемы с суставами и костями
Эрдафитиниб и другие препы на ингибирование FGFR вызывают проблемы со зрением, но почти все забывают о метаболических изменениях и повреждении жкт. Именно сочетание этих трёх категорий делает эти препы настолько тяжёлым: они перекрываются и усиливают друг друга. Это означает, что бороться с ними нужно одновременно, а не рассматривать их как отдельные проблемы. Я разберу побочки самого популярного ингибитора FGFR - эрдафитиниба (эти побочки будут практически у всех пан-ингибиторов FGFR). Большинство побочек на эрдафитиниб будут при дозах 8+ мг (терапевтические противоопухолевые дозы)
ПРОБЛЕМЫ СО ЗРЕНИЕМ
Центральная серозная ретинопатия (CSR) и сухость глаз
Эрдафитиниб ингибирует FGFR, который отвечает за поддержание клеток ретинального пигментного эпителия (RPE), выводящих жидкость из сетчатки. Когда происходит это ингибирование, развивается центральная серозная ретинопатия (CSR), при которой жидкость начинает скапливаться под сетчаткой, вызывая размытое зрение, искажение изображения, стресс для сетчатки. ~26% пациентов развивают нарушения сетчатки во время терапии
Одновременно препарат нарушает функцию эпителия роговицы и снижает выработку слёзной жидкости. Поэтому при сухости глаз можно просто использовать обычные безрецептурные увлажняющие глазные капли, продающиеся на маркетплейсах или в аптеке
Хотя после прекращения приёма препарата изменения обычно обратимы, при CSR нужно быть крайне осторожным: при игнорировании появления волнистых линий или тёмных пятен существует реальный риск необратимой потери зрения. Это означает, что при появлении подобных симптомов следует немедленно снизить дозу и сделать ОМ (офтальмологический мониторинг) или ОКТ (оптическая когерентная томография)
Хотя снижение уровня стресса и артериального давления может несколько замедлить развитие CSR, полагаться только на это не стоит
Одним из возможных способов лечения являются глазные капли дорзоламид, которые действуют путём ингибирования карбоангидразы (фермента, участвующего в образовании жидкости внутри глаза). Благодаря этому уменьшается накопление жидкости под сетчаткой
Однако перед применением дорзоламида обязательно следует тщательно изучить его собственные побочные эффекты: может вызывать кратковременное затуманивание зрения сразу после закапывания, усиливать симптомы сухого глаза и раздражения поверхности глаза, жжение, покалывание, слезотечение или наоборот сухость глаз, покраснение глаз, зуд, раздражение век, светобоязнь
Другим способом является экстракт шафрана (30 мг/сут). Кроцин стабилизирует клетки сетчатки через: активацию антиоксидантного ответа опосредованного Nrf2, подавление сигналинга ER-стресса, снижение каспаз-опосредованного апоптоза. Это сохраняет целостность RPE и повышает устойчивость к стрессу сетчатки, вызванному ингибиторами FGFR
Эти методы могут комбинироваться в зависимости от ситуации и рекомендаций офтальмолога (если вы к нему ходили)
ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ И УСТАЛОСТЬ
Кошмар с электролитами
Именно этот побочный эффект ответственен за большинство остальных неприятных симптомов: грубые волосы, ломкие ногти, сухая кожа
Это происходит потому, что эрдафитиниб ухудшает способность почек выводить избыток фосфата (ингибирование FGFR1-FGF23 сигналинга), что приводит к развитию гиперфосфатемии. Избыток фосфата связывается с кальцием в крови, вызывая гипокальциемию. Именно гипокальциемия является основной причиной той сильной изматывающей усталости
Поэтому во время приёма препарата крайне важно тщательно контролировать как уровень кальция, так и уровень фосфата. Частично контролировать гиперфосфатемию можно, снизив потребление фосфора с пищей до 800-1000 мг в сутки
Для контроля гиперфосфатемии могут применяться фосфат-связывающие препараты, такие как севеламер (1 грамм севеламера связывает 21-26 мг элементарного фосфора в кишечнике), ацетат или карбонат кальция. Севеламер не содержит кальций и поэтому не повышает риск гиперкальциемии, тогда как препараты кальция требуют контроля уровня кальция в крови. Его необходимо контролировать очень внимательно, потому что можно легко перейти в гиперкальциемию, которая также представляет серьёзную опасность
Примерно у 30% пациентов развивается анемия (снижение уровня гемоглобина, нередко сопровождающееся уменьшением количества эритроцитов), что ухудшает транспорт кислорода. Если подтверждена железодефицитная анемия, препараты железа (тотема) могут помочь восстановить уровень гемоглобина и эритроцитов. Хотя существуют препараты стимулирующие эритропоэз (эритропоэтин), они могут вызывать серьёзные осложнения (тромбоэмболические события) и требуют строгих медицинских показаний и наблюдения. Если ситуация дошла до необходимости их использования исключительно ради дополнительных 1-2 см роста или коррекции сколиоза, соотношение потенциальной пользы и риска следует очень хорошо оценить
!!! Также следует ограничить продукты с высоким содержанием легкоусвояемого фосфора, особенно продукты с фосфатными добавками:
тёмные газированные напитки и колу (часто содержат фосфорную кислоту и фосфаты, которые практически полностью усваиваются)
переработанные продукты и фастфуд (колбасы, полуфабрикаты, готовые мясные продукты, плавленые сыры, некоторые соусы и выпечка), так как они часто содержат фосфатные добавки
обработанное мясо (например, некоторые виды колбас и мясных изделий с добавлением фосфатов)
продукты с добавками E: 338-341, 343, 450-452 (фосфорная кислота, фосфаты и полифосфаты)
большие количества молочных продуктов (молоко, сыр, йогурт), так как они содержат значительное количество фосфора
большие количества орехов, семян, бобовых и цельнозерновых продуктов, поскольку они содержат много фосфора, хотя часть его находится в форме фитатов и усваивается хуже
Ограничение этих продуктов связано не только с общим количеством фосфора, а с его биодоступностью. Фосфаты, добавленные в переработанные продукты, усваиваются значительно лучше, чем естественный фосфор из растительных источников, поэтому они сильнее повышают уровень фосфата в крови
ПИЩЕВАРЕНИЕ И ПОТЕРЯ ВЕСА
Эрдафитиниб повреждает слизистую жкт. Это напрямую ухудшает всасывание воды и витаминов и приводит к развитию диареи. Еще эрда изменяет вкусовое восприятие
В сочетании с раздражением кишечника это вызывает выраженное снижение аппетита и быстрое уменьшение массы тела, но именно этот побочный эффект контролировать проще всего, поскольку решение предельно простое: избегать продуктов, которые раздражают кишечник: острой пищи, сильно кислых продуктов, а при снижении аппетита необходимо заставлять себя есть независимо от того, хочется этого или нет
Поскольку если позволить дефициту калорий становиться всё больше, это усилит усталость и ухудшит все остальные симптомы. Поэтому к приёму пищи следует относиться как к обязательной части ежедневного режима, а не ждать появления чувства голода. НО! Важно не использовать перечисленные продукты из раздела про гиперфосфатемию
ПОБОЧКИ НА КОСТИ И ХРЯЩИ
Минимизация побочек с помощью форсколина
Форсколин повышает внутриклеточную передачу сигнала cAMP => активность пути cAMP/PKA напрямую пересекается с регуляцией хондроцитов, опосредованной PTHrP - одной из основных стабилизирующих систем, регулирующих кинетику зр => повышение уровня cAMP восстанавливает стабильность дифференцировки при агрессивном подавлении FGFR3, помогая поддерживать более контролируемое созревание хряща и структурную симметрию. Дозировка 50-100 мг именно форсколина, а не экстракта корня
ОСТАЛЬНЫЕ ПОБОЧКИ
Побочка - шанс возникновения в % - как лечить
Сильная сухость во рту (ксеростомия) - 45% - пить много воды, жвачка без сахара, гигиена рта, стимуляторы слюноотделения
Сухость и раздражение кожи (сравнимо с акнекутаном) - 34% - кремы с мочевиной (5-10%), избегать горячего душа
Нос: раздражение слизистой, кровотечения, больно дышать - 23% - солевые спреи, увлажнители воздуха, увлажняющие гели и спреи
Сильная боль в коленях (артралгия) - 27% - снижение нагрузки, физиотерапия
Стоматит (воспаление слизистой рта) - 56% - полоскания солевым или содовым раствором, мягкая зубная щетка, избегать острой пищи
Диарея - 47% - регидратация, временно щадящая диета
Изменение ногтей (отслоение, дистрофия) - 37% - увлажнение, избегать травм
Изменение вкуса (дисгевзия) - 37% - никак, выбирайте то что можете есть
Запор - 28% - клетчатка, физ активность, слабительные
Алопеция (выпадение волос) - 26% - восстановится после курса само
Ладонно-подошвенная эритродизестезия - 26% - кремы с мочевиной 10-20%, уменьшение трения и давления на кисти/стопы, удобная обувь
ИТОГ ПО ПОБОЧКАМ
Оставайтесь в безопасности
Очень важно понимать, что самые страшные побочки присуще именно терапевтическим противоопухолевым дозировкам (8+ мг в день), хотя большинство из вас даже на 8 мг будут игнорировать побочки
1. Контролируйте дозу. Использование 2-5 мг эрды с запланированными периодами отдыха создаёт гораздо более стабильный профиль, чем постоянное использование 8 мг без перерывов
2. 4-5 недель приёма - 2 недели перерыва значительно легче переносится позвоночником и окружающими тканями во время адаптации
3. Правильно проводите мониторинг - раз в 3 мес рентгеновские снимки позвоночника, вероятно, являются самым разумным действием, которое можно сделать, если вы вообще воздействуете на этот путь
При проблемах со зрением используйте обычные увлажняющие глазные капли при сухости глаз, а при центральной серозной ретинопатии можно рассмотреть применение капель дорзоламид или экстракт шафрана, внимательно следя за появлением волнистых линий или других нарушений зрения и снижая дозу препарата при ухудшении состояния
При гиперфосфатемии уменьшите потребление фосфора до 800-1000 мг в сутки. Принимайте ацетат или карбонат кальция (или севеламер), при этом тщательно контролируйте уровень кальция и фосфата, дабы избежать развитие гипокальциемии или гиперкальциемии
Для борьбы с усталостью поддерживайте образование эритроцитов с помощью препаратов железа (использование стимуляторов эритропоэза, скорее всего является чрезмерным, если только ситуация не является действительно критической)
При нарушениях пищеварения просто избегайте продуктов, раздражающих кишечник, и заставляйте себя регулярно есть, даже если вкусовые ощущения нарушены и аппетит полностью отсутствует
Для снижения побочек связанных с костями и хрящами, используйте форсколин
Остальные побочки расписаны с шансом их возникновения и их способами лечения. Главно знайте: здоровье превыше всего!
УСИЛЕНИЕ ЭРДАФИТИНИБА
Эрдафитиниб как и остальные препараты метаболизируется в печени ферментами CYP3А4 и CYP2C9. Ингибирую эти ферменты, уменьшается метаболизация эрды => повышение концентрации. В кратце 4 мг эрды + ингибитор этих ферментов = 6+ мг эрды
Основным препом на ингибирование метаболизирующих эрдафитиниб ферментов является флуконазол 150 мг (но у него так же свои побочки, имейте в виду)
В связке с флуконазолом можно использовать пентоксифиллин или цилостазол, которые активируют цАМФ. Кстати форсколин усиливает акттвность этих метаболизирующих ферментов, но так же бустит цАМФ
Тут я обьяснил работу FGFR3, как, чем и зачем его ингибировать, разобрал побочки ингибирования, написал чем отличается нокаут от ингибирования. Информация в этом посте носит исключительно ознакомительный характер и не является медицинской рекомендацией. Я не являюсь врачом и тем более никого не призываю ничего принимать. Вся информация взята из открытых источников