PI3K – опосредованные каскады и множественная лекарственная устойчивость при различных типах рака 

Забегая вперёд: список исследований, оценивающих терапевтический потенциал PI3K – AKT – mTOR - каскада, проводимых в настоящее время (2019 – 2021),

В каких видах рака PI3k играет недвусмысленную протоонкогенную роль?

Помимо широко известной роли PI3k – mTOR каскада в раке молочной железы и нейроэндокринных опухолях, мы можем встретить различные альтерации данного каскада в виде дизрегуляции функции PI3k в других новообразованиях:

Биологическая роль PI3k в развитии лекарственной устойчивости

Как уже было заявлено в начале данного поста, PI3k имеет связи с различными молекулярными каскадами клетки. Эти связи обусловливают пролиферативный эффект, миграцию опухолевых клеток и их лекарственную устойчивость. Рассмотрим их более пристально.

1.PI3k и ABC – транспортёры. 

(ATP)-binding cassette (ABC) - транспортёры – диаспора, включающая в себя более сотни белков, и их функция заключается в выдавливании из клетки различных, потенциально опасных для неё ксенобиотиков. FDA так и не одобрило ни один ABC – ингибитор в качестве противоопухолевого препарата из – за их чрезвычайно огромной токсичности, либо чрезвычайно низкой ингибирующей активности. И их пока либо не удаётся ингибировать так, чтобы не убить человека, либо не удаётся не убить пациента, эффективно ингибируя данные белки.

ABC – транспортёры раскиданы по всему организму, особенно много их там, где барьер – не пустой звук, например в ГЭБ. 

Среди этой большой группы транспортёров, выделяются три ублюдка, которые в наибольшей степени обусловливают лекарственную устойчивость, реализующаяся через экскрецию ксенобиотиков. У них даже прослеживается субстратная специфичность. 

• PI3k – AKT -NF – kB ось и лекарственная устойчивость. Как раз - таки PI3k – AKT - каскад является тем ключом, который активирует эти переносчики. Мишенью, на которую воздействует непосредственно AKT, является различные транскрипционные факторы, например NF-kB:

Роль PI3k – AKT -NF – kB продемонстрирована в серии доклинических экспериментов, где ингибирование данной оси приводило к снижению экспрессии P - гликопротеина – на культуре клеток рака молочной железы, рака лёгкого и КРР. Аналогичный эффект продемонстрирован и в отношении BCRP.

• PI3k – AKT –Nrf 2 ось и лекарственная устойчивость

На культуре клеток HL-60 промиелоцитарного лейкоза продемонстрировано более выраженное угнетение клеточной пролиферации при сочетании адриамицина (ADR иди доксорубицина) с Res- молекулой – ингибитором Ntf2 (ядерного эритроидного фактора транскрипции 2) по сравнению с одним адрианомицином: экспрессия мРНК Nrf2 и MRP1значительно уменьшилось в клетках HL-60 / ADR, обработанных как Res, так и ADR + Res. 

2.PI3K – AKT и mTOR – независимые пролиферативные каскады. 

Множественная лекарственная устойчивость сочетается с пролиферативными каскадами, инициирующимися от АКТ – белка и такое бешенное сочетание нименуемо приводит к опухолевой прогрессии на фоне проводимой цитостатической химиотерапии. 

• PI3K / Akt - GSK3β / β-катениновый сигналинг 

Киназа гликогенсинтазы 3b (GSK3β) является негативным регулятором пролиферативного WNt- B – catenin – ого сигналинга, реализуемого во многих ЗНО, в особенности в КРР, раке молочной железы, поджелудочной железы, яичников и т.д. GSK3β – часть B – катенин ингибирующего комплекса, состоящего из нескольких компонентов. Выпадение функции любого из них ведёт к конститутивной активности В – катенинового сигналинга и реализацию протоонкогенных эффектов – главным образом через активацию циклина Д и онкогена c-myc. 

Оказалось, что AKT «выключает» GSK3B, способствуя распаду В – катенин ингибирующей машины. 

Примечательно, что данная ось является факторов, активирующим транскрипционные факторы эпителиально – мезенхимального перехода – ZEB2, SNAIL. Результат их активации – утрата клетками Е – кадгерина, снижения «сцепления» опухолевых клеток между собой, увеличением их подвижности = подвижность и метастазирование: 

Что из этого следует и как это отражается на поведении опухоли: пара клинических примеров

PI3k – мутация в клетке не сулит ничего хорошего, надеюсь у вас сложилось именно такое впечатление. И чтобы укрепить ощущение безнадёжности судьбы при Pi3k – мутации, приведу ряд клинических данных.

• Негативная прогностическая роль при гормон – чувствительном раке молочной железы

PI3k – мутация встречается в 40% случаев HR – положительного рака молочной железы и она обусловливает неблагоприятное течение данного заболевания. Это выражается в более короткой выживаемости пациентов и меньшем ответе на цитостатическую химиотерапию (теперь хоть понятно почему): 

Именно такая биологическая особенность PI3k – мутированного рака стала предпосылкой, успеха алпелисиба (SOLAR – 1 trial) в лечении метастатического рака молочной железы. И именно поэтому, согласно всем современным рекомендациям, при наличии PI3k – мутации сначала стоит пытаться реализовать весь потенциал гормонотерапии вместе с алпелисибом, и лишь при исчерпании наших возможностей переходить к применению химиотерапии. 

• неблагоприятное течение IDH – wild type глиобластомы

Глиобластома является high – grade – глиомой, характеризующейся слабой чувствительностью к химиотерапии и неблагоприятным прогнозом, что наиболее ярко проявляется в случае отсутствия мутаций IDH (изоцитратдегидрогеназы): медиана общей выживаемости 15 – 18 месяцев по сравнению с 32 – 40 месяцев для IDH – мутантов. 

Причина такого тяжёлого течения комплексная, и одна из причин, по - видимому, это утрата PTEN (негативного регулятора PI3K – каскада). Как бы мне не хотелось обвинить во всём PI3k – сигналинг, там и без того возникает куча летальных молекулярных событий, и PI3k лишь усукубляет ситуацию. 

• химиорезистентность при гепатоцеллюлярном раке

ГЦР является известным и ярким примером химиорезистентности и одним из факторов является утрата PTEN – белка с последующими, вытекающими последствиями в виде активации PI3k – каскада и экспрессии ABC – транспортёров. Утрата PTEN является вторым молекулярным событием по частоте в патогенезе ГЦР. 

На этапе окончания этой статьи у меня уже нет слов для красивого вывода. надеюсь он родится в вашей голове самостоятельно после знакомства с материалом данной статьи