PFAPA

PFAPA - это аутовоспалительный* синдром рецидивирующей лихорадки неизвестной этиологии, характеризующейся повторяющимися, как по часам, эпизодами лихорадки, фарингита, афтозного стоматита и шейной лимфаденопатии, который впервые был описан в 1987 г. Marshall et al. у 12 детей.

В настоящее время есть много данных о клинических проявлениях, в то время как этиология и механизмы заболевания остаются неизвестными. Мы знаем, что это заболевание детского возраста, с частотой встречаемости 2.3 на 10 000 детей до 5-6 лет с преобладанием мужского пола. Так же известно, что в последнее время значительно увеличилось количество сообщений о заболевании у детей старшего возраста.

Несмотря на то, что это самокупирующееся заболевание, оно может отрицательно сказаться на качестве жизни как ребенка, так и его родителей.

Патогенез.

Точный патогенез PFAPA синдрома до конца не изучен. В 1999 году Сара С. Лонг описала патогенез данного синдрома так: “PFAPA выглядит как нарушение регуляции цитокинов и похоже на инфекционное воспаление”. К сожалению, в настоящее время мы знаем не на много больше.

Иммунная система.

Результаты некоторых исследований предполагают, что начальным этапом является активация врожденной иммунной системы, вызванная инфламмасомами - специальными комплексами, отвечающими за старт определенного каскада воспалительного ответа. Инфламмасома способствует созреванию и секреции провоспалительных цитокинов*: интерлейкина 1β (IL-1β) и интерлейкина 18 (IL-18). Эти предположения в очередной раз подтвердили в трех независимых исследованиях в 2014, 2015 годах. Т-клеточный* адаптивный* иммунный ответ развивается следом, по причине того, что IL-1β является одним из стимуляторов Т-клеток. Последующая за этим выработка определенных белков воспаления, а так же низкое количество белков, характерных для Th2-воспаления, подтверждают Th1-опосредованную воспалительную реакцию во время приступов PFAPA. Кроме того, продемонстрировано сохранение высоких концентраций цитокинов вне приступов, что возможно, указывает на активность заболевания в периоды между приступами.

Небные миндалины.

Небные миндалины представляют высокий интерес в исследованиях причин PFAPA. Они являются основными периферическими органами иммунной системы, в которых происходит контакт с патогенной флорой, а значит и активная с ними борьба, которая осуществляется в том числе и через Th-1 воспаление. Значительное уменьшение приступов после тонзиллэктомии у большинства пациентов так же ставит миндалины в центр патогенеза заболевания. Но тонзиллэктомия проводится в периоды между приступами, что делает невозможным изучить изменения в миндалинах непосредственно во время приступа. Однако известно, что площадь зародышевого центра в небных миндалинах (место, где образуются новые лимфоциты) растет с увеличением времени с последнего приступа. Так же уменьшается окрашивания антагониста (IL-1RA) рецептора IL-1 в миндалинах. То есть чем ближе приступ, тем больше молодых лимфоцитов в небных миндалинах, и тем меньше IL-1RA, который, блокируя рецептор, препятствует активации процессов внутриклеточного воспаления.

Микроорганизмы.

Конкретный микроорганизм в качестве триггера атак PFAPA неизвестен.

В 2015 и 2016 годах были произведены исследования бактериальной микробиоты миндалин в двух группах: после тонзиллэктомии по поводу синдрома Маршалла и после тонзиллэктомии по другим причинам. Согласно результатам допускается, что микробиота пациентов с PFAPA может играть роль в запуске воспалительных процессов, которые приводят к рецидивам, но в настоящее время точных данных по этому поводу нет.

Полноценных исследований, в которых проводилась оценка связи вирусной микробиоты (ЦМВ, ВЭБ, ВИЧ) и данного синдрома найти не удалось, только отдельные "case report", где упоминалось обследование детей на данные вирусы в рамках постановки диагноза. В каждом отдельном случае результаты приходили как положительные, так и отрицательные. В настоящее время мы не можем говорить об этих вирусах, как о возможных триггерах PFAPA синдрома.

Генетика.

Генетическая основа PFAPA была заподозрена достаточно давно, ведь многочисленные исследования показали, что у пациентов с PFAPA часто есть родственники с этим заболеванием.

Появляется все больше исследований, в которых сообщается о сильной связи между PFAPA и FMF (семейная средиземноморская лихорадка). Частота встречаемости MEFV гена среди пациентов с PFAPA колеблется от 8 до 66% в различных исследованиях. Но данные, есть ли влияние MEFV на PFAPA, разнятся.

В 2020 году опубликованы данные исследования, подтверждающие генетическое сходство синдрома Маршалла с болезнью Бехчета и рецидивирующими афтозными язвами (RAU). В клинической практике эта связь подтверждается пациентами с признаками нескольких указанных выше синдромов:

• пациенты с PFAPA, у которых были вагинальные язвы (признаки болезни Бехчета)
• пациенты с PFAPA и с регулярными эпизодами афтозного стоматита без температуры, которые также характерны для RAU.

Однако пока не выявлен отдельный ген, который мог бы отвечать патогенезу PFAPA у всех пациентов. Скорее всего мы имеем дело с многофакторным происхождением синдрома.

Клиническая картина.

Приступы PFAPA обычно длятся около 4-7 дней и повторяются каждые 3-6 недель. У 60% пациентов пациентов лихорадке предшествовал продромальный симптом (усталость). Значительное количество пациентов сообщают о круглосуточной регулярности приступов на ранних стадиях заболевания. С течением времени и взрослением приступы становятся менее тяжелыми, более короткими (3-5 дней) и повторяются с более длительными интервалами (5-8 недель).

Афтозные поражения при PFAPA обычно представляют собой болезненные, неглубокие, круглые (<1 см) язвы с четко очерченными краями, локализованные на не жевательных поверхностях рта.

Шейные лимфатические узлы обычно увеличены с обеих сторон, умеренно болезненны и <5 см в диаметре.

Также могут быть другие симптомы, такие как боль в животе, артралгия, артрит, головная боль, сыпь, диарея и тошнота/рвота во время приступов. Наиболее часто встречается боль в животе.

Критерии постановки диагноза.

В настоящее время можно выделить два различных набора диагностических критериев.

Диагностические критерии PFAPA:

• Регулярно повторяющиеся лихорадочные эпизоды в равные промежутки времени с началом в раннем возрасте (<5 лет).
• Лихорадочные (39-40 °C) эпизоды без симптомов простуды, но по крайней мере, с одним из следующих клинических признаков: 1. афтозный стоматит 2. шейный лимфаденит 3. тонзиллофарингит
• Исключена циклическая нейтропения
• Бессимптомные интервалы между эпизодами лихорадки
• Нормальный рост и развитие

Критерии PFAPA от EuroFever (семь из восьми):

• Наличие: 1. тонзиллофарингит 2. продолжительность эпизодов 3-6 дней 3. шейный лимфаденит 4. закономерность приступов
• Отсутствие: 1. диарея 2. боль в груди 3. сыпь 4. артрит
• Необходимые условия для применения этих критериев: 1. Наличие повышенных острофазовых белков (CRB/СОЭ) только во время приступов. 2. Тщательное исключение других возможных заболеваний (злокачественные новообразования, инфекции, аутоиммунные заболевания, иммунодефициты) и продолжительность рецидива заболевания не менее 6 месяцев.

Данные критерии были разработаны в 2015 году для PAFAPA в рамках диагностики синдрома с прочими моногенными рецидивирующими синдромами: семейная средиземноморская лихорадка, криопирин-ассоциированный периодический синдром, TRAPS-синдром и другими). По заявлению авторов данные критерии оказались слишком жесткими, чтобы их можно было применять в повседневной клинической практике для диагностики PFAPA.

Дополнительно:

• Резкое прекращение приступа в ответ на 1-2 дозы кортикостероидов.
• Семейный анамнез рецидивирующего фарингита и тонзиллэктомии.
• Отсутствие инфекций среди членов семьи во время приступов болезни у пациента.

Лабораторная диагностика.

Специфических биомаркеров для диагностики PFAPA не существует.

У пациентов с PFAPA во время приступов могут наблюдаться лимфопения, нейтрофилия и моноцитоз, повышение CRB и СОЭ с нормализацией показателей вне приступов. Отсутствует повышение прокальцитонина во время приступа. Так же нейтропения непосредственно до и во время приступа исключает PFAPA.

Лечение.

Стандартизированной терапии синдрома Маршалла нет.

Купирование приступов.

НПВС.

Жаропонижающие средства могут быть использованы во время приступов для снижения температуры. НПВС оказались более эффективными, чем парацетамол. Эффект заключается в снижении температуры, но часто не до нормальной температуры. НПВП также не сокращают длительность эпизода.

Антибиотики.

Антибиотики не эффективны в купировании приступа. Несмотря на то, что иногда сообщалось о положительной реакции на антибиотики, поскольку самостоятельное окончание приступа совпадает со временем начала приема антибиотиков.

ГКС.

Они назначаются в виде однократного введения преднизолона в дозе 1-2 мг/кг в начале эпизода лихорадки и эффективны примерно у 80-95% пациентов. Доказана эффективность более низкой дозы преднизолона в 0,5 мг/кг, а также бетаметазона в 0,1–0,2 мг/кг. Анализ назначений ГКС, проведенный в 2020 году показал, что большинство врачей используют 1 мг/кг преднизолона для лечения приступов и рекомендуют увеличить дозу до 2 мг / кг в случае учащения приступов лихорадки или недостаточного ответа на более низкую дозу. Лихорадка обычно прекращается в течение нескольких часов, но другие симптомы, такие как афтозные язвы, могут проходить медленнее.

Однако лечение кортикостероидами не предотвращает последующие эпизоды PFAPA. А также может иметь неблагоприятный эффект, в виде уменьшения интервалов между приступами с течением времени. В настоящее время не известно, насколько выражены побочные эффекты при регулярном использовании ГКС в течение нескольких лет.

Лечение направленное на уменьшение частоты приступов.

Колхицин.

В настоящее время колхицин является основным средством для лечения синдрома Маршалла. Известно, что прием колхицина может увеличить интервал между приступами лихорадки, но полной ремиссии можно не достичь.

Механизм действия колхицина при PFAPA не выяснен. Известно, что колхицин является основой в терапии семейной средиземноморской лихорадки. Два Турецких исследованиях, опубликованных в 2017 и 2018 годах показали более высокий ответ на терапию колхицином пациентов PFAPA c гетерозиготной мутацией в гене MEFV. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понимать эффективность колхицина у пациентов с PFAPA, с вариантами MEFV или без них, а также выработать консенсус в отношении продолжительности профилактического лечения.

Антагонист рецептора IL-1.

В настоящее время имеются данные о хорошем ответе на терапию анакинрой в двух исследований (2011 и 2012 года) на 6 пациентах. Кроме того, имеется один клинический случай об эффективном применении канакинумаба (гуманизированного моноклонального антитела против IL-1) у взрослого пациента с PFAPA после того, как анакинра потеряла свою эффективность.

Хирургическое лечение.

Удаление небных миндалин с аденоидэктомией или без нее оказывает благоприятное влияние на течение заболевания. Данное открытие впервые было описано в 1989 г. Однако на сегодняшний день было проведено только два РКИ, в которых изучалась эффективность тонзиллэктомии при лечении PFAPA: дети с PFAPA, вероятно, выиграют от тонзиллэктомии и испытают значительное уменьшение (или разрешение) симптомов, но уровень доказательств в поддержку хирургического вмешательства был умеренным. Это связано с небольшим размером выборки в проведенных контролируемых исследованиях, а также с вариабельностью критериев включения в эти исследования.

В 2006 году опубликовано исследование о том, что тонзиллэктомия эффективна у пациентов с началом заболевания позже 5 лет и когда лихорадка была единственным симптомом во время эпизодов. Но это же исследование, а так же исследование от 2011 года, показали что приступы лихорадки, редко, но могут наблюдаться через несколько лет после тонзиллэктомии.

Заключение.

Я опять написал статью про заболевание, название которого состоит из аббревиатуры на латыни, и про которое нет достоверных данных в его происхождении и лечении. В очередной раз хочу сказать, что самое правильное лечение ребенка с PFAPA то, которое примут его законные представители совместно с лечащим врачом.

Данное заболевание хоть и встречается достаточно редко, все же имеет право быть. Когда у меня на приеме озвучивают жалобы "у нас ангина за ангиной, уже 10 антибиотиков за год" я сразу вспоминаю про синдром Маршалла. Если вы родители такого ребенка, то эта статья для вас. Может быть вы поймете, что ваши 10 ангин укладываются в критерии PFAPA, что потом подтвердит врач? Тогда ваша жизнь станет чуточку лучше.

Слова под *.

Аутовоспалительные заболевания — моногенные заболевания, обусловленные мутациями в генах. Не путать с аутоиммунными, при которых происходит образование аутоантител.
Цитокины - небольшие белковые информационные молекулы. 

Адаптивный и врожденный иммунный ответ - врожденный иммунитет всегда присутствует в организме, в то время как адаптивный иммунитет возникает только в ответ на воздействие внешнего фактора.

Т-клеточный иммунный ответ - есть такие клетки, Т-хелперы, это специальные лимфоциты, которые выполняют функции регулирования процессов работы других клеток иммунной системы. Они распознают антигены и «принимают решения» о запуске или остановке процессов функционирования механизмов приобретённого клеточного иммунного ответа. Выделяют несколько типов Т-хелперов, каждый из которых отвечает за свой каскад реакций.